25.3.2004 Pro léčbu hypertenze je v současné době k dispozici řada léčiv. Terapie by měla být individualizovaná podle potřeb konkrétního pacienta. Kromě hodnot krevního tlaku je třeba brát v úvahu i orgánové změny navozené hypertenzí, jako je srdeční hypertrofie, cévní mozková příhoda či infarkt myokardu, a metabolické změny, jako je hyperlipoproteinémie nebo diabetes mellitus.

V současných doporučeních pro léčbu hypertenze se antihypertenziva dělí na několik základních skupin. Diuretika, zejména s delším biologickým poločasem, jsou osvědčenými léčivy u stavů s retencí tekutin a lze je kombinovat s řadou jiných antihypertenziv. Beta-blokátory jsou vhodné zejména u osob s ischemickou chorobou srdeční, problematické může být jejich použití u nemocných s výraznou bradykardií. Blokátory kalciových kanálů jsou účinnými antihypertenzivy zejména u pacientů s některými orgánovými následky hypertenze (např. diastolickou dysfunkcí levé komory při její hypertrofii). Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) jsou vhodné i při existujícím cévním poškození mozku, při ischemické chorobě srdeční, výrazné srdeční hypertrofii s diastolickou dysfunkcí levé komory a u hypertenze diabetiků s diabetickou nefropatií. K nežádoucím účinkům této skupiny patří dráždivý kašel. K dalším antihypertenzivům patří alfa-sympatolytika a centrálně působící léčiva.
Významnou, novou skupinou antihypertenziv jsou blokátory AT1-receptorů pro angiotenzin II (sartany). Byly zařazeny mezi základní antihypertenziva na základě výsledků studií LIFE a SCOPE. Patří, obdobně jako inhibitory ACE, mezi blokátory renin-angiotenzinového systému. Jejich indikace jsou obdobné jako u inhibitorů ACE, výskyt kašle jako nežádoucího účinku je však u nich podstatně nižší. Základním farmakokinetickým požadavkem na moderní antihypertenzivum je dávkování jednou denně, protože se ukázalo, že oproti dávkování ve více denních dávkách tak výrazně stoupá compliance k léčbě. Ve 24hodinovém intervalu musí být zachována setrvalá kontrola krevního tlaku bez výkyvů především ke konci intervalu. Telmisartan je blokátor AT1-receptorů pro angiotenzin II s dlouhým biologickým poločasem, který umožňuje tento způsob dávkování; vysoké hodnoty poměru trough/peak potvrzují jeho účinnost v průběhu 24hodinového intervalu. Jedním z přípravků obsahujících telmisartan dostupných na našem trhu je Micardis (Boehringer Ingelheim).

Charakteristika

Telmisartan je nepeptidový, reverzibilní, nekompetitivní antagonista angiotenzinu II, který selektivně blokuje AT1-receptory bez ovlivnění jiných receptorových typů a skupin. Angiotenzin II je oktapeptid, který vzniká především působením angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) z angiotenzinu I. Vyvolává vazokonstrikci, zvyšuje sekreci aldosteronu, aktivuje sympatikus a stimuluje hypertrofii myokardu a hladké svaloviny cév. V organismu se angiotenzin II váže na dva subtypy receptorů - AT1 a AT2. Většina známých farmakodynamických projevů angiotenzinu II je zprostředkována ovlivněním AT1-receptorů, které jsou exprimovány převážně v cévní stěně, myokardu, játrech, dřeni nadledvin, ledvinách a některých oblastech mozku. Blokádou AT1-receptorů je potlačen presorický účinek angiotenzinu II, jehož podstatou je především přímý vazokonstrikční účinek na hladkou svalovinu cév, zvýšené uvolňování aldosteronu, tonizace sympatiku nebo vzestup kontraktility myokardu a rozvoj komorové hypertrofie.
Perorálně aplikovaný telmisartan působí na dávce závislý pokles krevního tlaku. U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan významně hodnoty krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence. U pacientů s hypertenzí je také při terapii telmisartanem pozorován natriuretický účinek, který je nejvýraznější prvních 8 hodin dávkovacího intervalu. Dále má mírný kalium šetřící účinek, který je příznivě kompenzován kombinací s hydrochlorothiazidem. U pacientů se srdečním selháním stadia NYHA II nebo III působí telmisartan na dávce závislý pokles arteriálního tlaku, plicního kapilárního tlaku v zaklínění a středního krevního tlaku v plicnici.

Farmakokinetika

Telmisartan se po perorální aplikaci rychle resorbuje z trávicího ústrojí. Jeho biologická dostupnost je závislá na dávce, pravděpodobně v důsledku saturabilního efektu prvního průchodu játry. Současný příjem potravy má na vstřebávání telmisartanu zanedbatelný vliv. Při poruše funkce jater je omezen vliv prvního průchodu játry a biologická dostupnost stoupá až ke 100 %. Telmisartan je z krevního oběhu rychle distribuován do tkání a má poměrně velký distribuční objem (460 - 510 l). V plazmě je z 99,5 % vázán na bílkoviny. Rovněž proniká do erytrocytů. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo během 5 až 7 dnů.
Biotransformace telmisartanu probíhá v játrech a tenkém střevě konjugací s kyselinou glukuronovou, poté je z více než 98 % vyloučen stolicí, necelá 2 % jsou vyloučena ledvinami. Na jeho biotransformaci se nepodílejí enzymy cytochromu P-450, a proto je riziko lékových interakcí na této úrovni minimální. Biologický poločas eliminace 24 hodin umožňuje podávání v jedné denní dávce.

Klinické studie

Ve srovnání s placebem snižoval telmisartan v klinických studiích významně hodnoty krevního tlaku v závislosti na dávce (20 až 160 mg). Tepová frekvence nebyla ovlivněna.1 Tyto výsledky byly potvrzeny při 24hodinovém ambulantním monitorování krevního tlaku ve všech sledovaných intervalech.7 Také při snižování krevního tlaku u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí byl telmisartan výrazně účinnější než placebo. Významným parametrem setrvalé antihypertenzní účinnosti je poměr minimální a maximální hodnoty krevního tlaku v rámci jednoho dávkovacího intervalu (trough/ peak ratio). Americká FDA definovala minimum této hodnoty na 50 %. Poměr trough/peak telmisartanu byl sledován v placebem kontrolované studii. Tato hodnota se pro většinu dávek telmisartanu pohybovala nad hranicí 80 %.2 Devítiměsíční terapie telmisartanem vedla u pacientů s hypertenzí k regresi hypertrofie levé komory srdeční, která korelovala s hodnotou systolického krevního tlaku.1
Účinnost telmisartanu je podložena mnoha srovnávacími klinickými studiemi s klasickými zástupci všech hlavních skupin antihypertenziv. Telmisartan vykázal srovnatelnou antihypertenzní účinnost jako beta-blokátor atenol během osmitýdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s mírnou nebo středně těžkou hypertenzí.1 Podobné byly výsledky při dlouhodobém sledování (26 týdnů).3 Ve srovnání s thiazidovým diuretikem hydrochlorothiazidem je telmisartan účinnější v dosahování cílových hodnot. Ve 26týdenní studii dosáhlo cílové hodnoty diastolického tlaku významně více pacientů léčených telmisartanem. Při kombinaci telmisartanu s hydrochlorothiazidem byl prokázán doplňkový efekt, účinnost kombinace v klinických studiích byla významně vyšší než monoterapie oběma složkami.4 Antihypertenzní účinek telmisartanu byl v několika randomizovaných, dvojitě slepých klinických studiích o délce trvání 4 až 52 týdnů srovnáván také s inhibitory ACE enalaprilem a lisinoprilem. V jedné 12týdenní studii snižoval telmisartan hodnoty diastolického a systolického tlaku účinněji než enalapril.5 V dalších studiích byla účinnost telmisartanu a enalaprilu srovnatelná.6
Pokud jde o porovnání s blokátory kalciových kanálů, byl ve srovnávací studii telmisartan srovnatelně účinný jako amlodipin. Telmisartan však účinněji kontroloval diastolický krevní tlak v nočních hodinách a ke konci dávkového intervalu.7 Ve srovnávací studii s antagonistou angiotenzinu II losartanem reagovalo úspěšně na léčbu více pacientů léčených telmisartanem. Obě použité dávky telmisartanu byly také účinnější než losartan ve snižování diastolického krevního tlaku v posledních šesti hodinách dávkovacího intervalu.8 Také při srovnání s valsartanem telmisartan účinněji snižoval hodnoty diastolického krevního tlaku od 18. do 24. hodiny dávkovacího intervalu.9 Ve velké studii nebyly nalezeny rozdíly ve 24hodinové kontrole krevního tlaku mezi telmisartanem a kombinací losartan a hydrochlorothiazid.10 Významným rozdílem ve prospěch telmisartanu ve srovnání s inhibitory ACE (enalapril, lisinopril) je nepřítomnost suchého kašle. Vysvětlením je, že telmisartan ani ostatní antagonisté angiotenzinu II nezasahují do metabolismu kininů (bradykininu, substance P).
V současné době období je účinnost telmisartanu při snižování kardiovaskulárního rizika zkoumána v probíhajících studiích ONTARGET a TRANSCEND. Ve studii ONTARGET (25 515 pacientů) je telmisartan porovnáván s inhibitorem ACE ramiprilem a kombinací obou léčiv. Do studie TRANSCEND (6 000 osob) jsou zařazováni pacienti, kteří nesnášejí léčbu inhibitory ACE, a jsou randomizováni na podskupinu telmisartanu a placeba. Do obou studií jsou zařazováni pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Primární sloučený výsledný ukazatel obou studií je kardiovaskulární mortalita, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a hospitalizace pro srdeční selhání. Obě studie byly zahájeny v roce 2001 a budou ukončeny v roce 2007.

Indikace

Indikací telmisartanu je léčba esenciální hypertenze. Může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzivy z jiných skupin, z nichž jsou nejvhodnější thiazidová diuretika.

Kontraindikace, nežádoucí účinky

Telmisartan je kontraindikován při známé přecitlivělosti na účinnou látku, dále ve II. a III. trimestru gravidity, při obstrukci žlučovodů, závažném poškození jater a ledvin (clearance pod 30 ml/min). Výskyt nežádoucích účinků při léčbě telmisartanem je velmi nízký, srovnatelný s placebem, tyto účinky (např. bolesti zad, chřipkové příznaky) jsou obvykle mírné a nevyžadují přerušení terapie.
Pokud jde o interakce, telmisartan není biotransformován prostřednictvím cytochromu P-450, a má tedy zanedbatelné riziko lékových interakcí na této úrovni. Telmisartan zvyšuje hypotenzní účinek ostatních antihypertenziv. Při současném podávání lithia je vhodné monitorovat hladinu lithia vzhledem k možnosti reverzibilního zvýšení jeho hladiny.

Dávkování, způsob podání

Přípravek Micardis je k dispozici v tabletách s obsahem 20 mg, 40 mg a 80 mg telmisartanu. Přípravek se doporučuje podávat v jedné denní dávce 40 mg. Není-li po 4-8 týdnech dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku, lze dávku zvýšit až na 80 mg jednou denně. Při dlouhodobé stabilizaci hodnot krevního tlaku je možné pokusit se o snížení dávky na 20 mg denně. U postižení jaterních funkcí by denní dávka neměla přesáhnout 40 mg. Vhodná může být kombinace s thiazidovým diuretikem, kdy dochází k potenciaci antihypertenzního účinku.

Literatura
1. Sharpe M, Jarvis B, Goa KL. Telmisartan: a review of its use in hypertension. Drugs 2001;61:1501-1529.
2. Neutel JM, et al. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT1 receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension. Adv Ther 1998;15:206-217.
3. Freytag F, Schelling A, Meinicke T, Deichsel G. Comparison of 26-week efficacy and tolerability of telmisartan and atenolol, in combination with hydrochlorothiazide as required, in the treatment of mild to moderate hypertension: a randomized, multicenter study. Clin Ther 2001;23:108-123.
4. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001;23:833-850.
5. Smith DHG, et al. Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension. Adv Ther 1998;15:229-40.
6. Karlberg BE, Lins LE, Hermansson K. Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension. TEES Study Group. J Hypertens 1999;17:293-302.
7. Lacourciere Y, Lenis J, Orchard R, Lewanczuk R, Houde M, Pesant Y, Wright J, Wilson T, Martin, K. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit 1998;3:295-302.
8. Mallion J, Siche J, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999;13:657-664.
9. Littlejohn T, Mroczek W, Marbury T, VanderMaelen CP, Dubiel RF. A prospective, randomized, open-label trial comparing telmisartan 80 mg with valsartan 80 mg in patients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Can J Cardiol 2000;16:1123-1132.
10. Koloch RE, et al. Comparison of telmisartan monotherapy with losartan + hydrochlorothiazide in mild to moderate hypertension [abstract no. P2.33]. J Hypertens 2000;18 Suppl.2:S97.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.