30.6.2003 Povědomí odborné veřejnosti o esenciální hypertenzi jako o onemocnění s vysokou prevalencí v populaci ekonomicky vyspělých regionů a zároveň s riziky závažných zdravotních důsledků se vytvořilo již před půl stoletím. V posledním desetiletí však navíc vnímáme esenciální hypertenzi v širších patofyziologických souvislostech, jako onemocnění narušených neuroendokrinních a metabolických pochodů, kde na počátku hlavní roli hraje sympatický adrenergní nervový systém, dále renin-angiotenzinový systém spolu s dalšími humorálními regulačními faktory a endoteliální dysfunkce. Ač kompletní a přesné definování etiopatogeneze je zatím hudbou budoucnosti, dosavadní znalosti příčin a důsledků hypertenze nám už nyní umožňují sestavit racionální terapii pro konkrétního pacienta s hypertenzí.

Prvním krokem léčebného schématu by měla být nefarmakologická léčba. Ta je v praxi omezena převážně na zopakování pacientovi již známých doporučení o změně stravovacích návyků s cílem snížit tělesnou hmotnost, příjem soli, alkoholu a nikotinu. Tyto návody pak pacient více - či spíše méně - dodržuje. Existují i další způsoby nefarmakologické léčby jako dynamická aerobní zátěž, relaxační svalová terapie, relaxační psychoterapie, které se používají pouze výjimečně. V dnešní době však lze reálně očekávat, že důslednou nefarmakologickou léčbu prosadíme pouze u menší části populace. Nefarmakologická terapie hypertenze u některých pacientů s mírnou hypertenzí vede sama o sobě ke kontrole krevního tlaku, nebo alespoň zvyšuje účinnost léčby farmakologické.
Naopak farmakoterapie je přijímána lépe. Užívání tablet nezatěžuje pacienta časově a většinou ani ekonomicky, nežádoucí účinky moderních antihypertenziv jsou minimální. Účinné kontroly krevního tlaku na úroveň doporučovaných hodnot lze však dosáhnout monoterapií pouze u poloviny hypertoniků, v ostatních případech je nutné použít kombinaci dvou, tří i čtyř antihypertenziv. U dvojkombinace je dosaženo očekávaného účinku v 75 %, u trojkombinace v 85 % případů. Užívání fixní kombinace dvou přípravků v jedné tabletě je pro pacienta jednodušší i příjemnější a zvyšuje pravděpodobnost dodržování dávkování, tzv. compliance.
Pro farmakoterapii je k dispozici stále se rozšiřující portfolio antihypertenziv, které můžeme dle mechanismu účinku rozdělit do osmi hlavních skupin: diuretika, beta-blokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátory kalciových kanálů (BKK), alfa-blokátory, blokátory imidazolinových receptorů, látky s přímým vazodilatačním účinkem a blokátory angiotenzinových receptorů (sartany). Lékem volby jsou dle doporučení první čtyři skupiny farmak. Výběr farmaka je však individuální, měl by respektovat u pacienta patofyziologii jeho hypertenze, výskyt komplikací a výskyt dalších přidružených onemocnění. Účinná, zvláště u střední a těžké hypertenze, je kombinace dvou i více antihypertenzních léků z různých lékových skupin. Obdobnou strategii používáme též při neúspěchu léčby mírné hypertenze monoterapií.
Myšlenka kombinované farmakoterapie hypertenze není nová. Starší metodické pokyny doporučovaly při nedostatečném snížení krevního tlaku prvním lékem přidávat další antihypertenziva ve stupňovitém schématu. Již tehdy byla využita možnost nižšího výskytu nežádoucích účinků podáváním menší dávky jednotlivých složek při dosažení stejného nebo výraznějšího snížení krevního tlaku. Před výběrem farmaka pátráme u pacienta po eventuální přítomnosti hyperkinetické cirkulace, typické pro mladou populaci hypertoniků, dále zvažujeme výskyt poruchy endoteliální funkce při přítomnosti dalších rizikových faktorů aterogeneze, sestavujeme anamnézu k odhalení mnohaleté hypertenze s aktivací systému renin-angiotenzin (RAS) či zjišťujeme přítomnost izolované systolické hypertenze u staršího pacienta. Dle nalezených převažujících patofyziologických mechanismů můžeme přesněji a cíleně vybrat farmaka. Úkolem léčby hypertenze již dnes není pouhé snížení hodnot krevního tlaku, ale strategie je rozšířena na prevenci mortality a morbidity kardiovaskulární, cerebrovaskulární a renální. Proto by volba antihypertenziva měla odrážet také přítomnost orgánových morfologických komplikací, přítomnost poruchy funkce orgánů i výskyt dalších onemocnění, jako je diabetes mellitus a porucha lipidového metabolismu.
Dnešní schémata farmakologické léčby hypertenze znovu oživila koncept kombinované terapie. Jsou odrazem vyhodnocení účinnosti léčby několika desítek tisíc hypertoniků ve studiích HOT, UKPDS, STOP-Hypertension, SHEP a dalších. K dosažení cílových hodnot krevního tlaku bylo v těchto rozsáhlých subpopulacích nutné kombinovat antihypertenziva u 54 až 70 % pacientů. Antihypertenzní účinek monoterapie je totiž vymazáván kompenzačními mechanismy organismu, které posunují výši krevního tlaku zpět k původním hodnotám. Toto působení vysvětluje nízkou účinnost monoterapie přibližně u 50 % hypertoniků. Při adekvátně volené kombinované terapii by měl účinek druhého léku v kombinaci tlumit kompenzační mechanismus vyvolaný prvním lékem. Například zvýšená aktivace RAS při léčbě diuretiky může snižovat jejich účinek v monoterapii. Přidáním inhibitoru ACE dochází k výraznému poklesu krevního tlaku při blokádě RAS. Ve prospěch kombinační terapie dále svědčí i skutečnost, že při zvyšování dávky v monoterapii byl zaznamenán výrazný nárůst nežádoucích účinků. Naopak při kombinované léčbě hypertenze může účinek druhého farmaka paralyzovat i nežádoucí účinky farmaka původního. Například inhibitor ACE může snížit hypokalémii způsobenou diuretiky.
S ohledem na různé navzájem se prolínající patofyziologické příčiny poskytuje kombinovaná terapie hypertenze výhodu komplexnějšího ovlivnění patogeneze, ovšem za předpokladu, že zkombinujeme antihypertenziva z různých skupin s komplementárním účinkem. Výběr farmak do kombinace by měl být prováděn opět s ohledem na orgánové postižení při hypertenzi - např. při přítomnosti ischemické choroby srdeční (ICHS ) se v kombinaci dává přednost beta-blokátorům, inhibitorům ACE a BKK. Musí být rovněž respektována přítomnost doprovodných onemocnění.
Guidelines České kardiologické společnosti z roku 2001 (revize 2002) doporučují tyto kombinace antihypertenziv:
- Diuretikum (především thiazidové) + beta-blokátor
- Diuretikum (především thiazidové) + inhibitor ACE
- beta-blokátor + BKK dihydropyridinového typu vyšší generace dlouhodobě působící
- beta-blokátor + alfa-blokátor
- Inhibitor ACE + BKK dlouhodobě působící
K méně účinným kombinacím tato doporučení řadí BKK + diuretikum, a inhibitor ACE + beta-blokátor. Je třeba se vyhnout kombinaci beta-blokátor + BKK s bradykardizujícím účinkem (diltiazem, verapamil).

Nejdéle osvědčenou kombinací léků, která se používá dodnes, jsou diuretika a beta-blokátory. V léčbě hypertenze má kombinace diuretik a beta-blokátorů prokázaný aditivní antihypertenzní účinek. beta-blokátory zmírňují nárůst plazmatické reninové aktivity způsobené diuretickou terapií, kdežto diuretika zabraňují retenci sodíku způsobené beta-blokátory. Podávání této kombinace je vhodné zvláště u pacientů s hypertenzí, ICHS a chronickým srdečním selháním. Mírnou nevýhodou této kombinace může být při dlouhodobém podávání zvýšení sérové koncentrace triglyceridů, kyseliny močové a zhoršení glukózové tolerance. Dále je možno očekávat zhoršení sexuální dysfunkce a zhoršení prokrvení periferie, které může být významné např. u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin. Uvedeným nežádoucím účinkům se lze vyhnout volbou selektivního blokátoru beta1 a podáváním nízkých dávek diuretik. Výhodnou kombinaci představuje např. 100 mg atenololu + 25 mg chlortalidonu.
Běžné a již léta známé jsou kombinace thiazidového a kalium šetřícího diuretika, např. hydrochlorothiazid 50 mg + amilorid 5 mg.

Inhibitory ACE vykazují antihypertenzní účinek, který je srovnatelný s účinkem již dříve zavedených beta-blokátorů a diuretik. V kombinační terapii je k inhibitoru ACE nejčastěji přidáváno diuretikum. Antihypertenzní účinek kombinace je aditivní. Inhibitory ACE jsou méně účinné u hypertoniků s nízkou plazmatickou reninovou aktivitou. Přidání diuretika do kombinační léčby podstatně zvyšuje terapeutickou účinnost i u této subpopulace. Účinnost v poklesu krevního tlaku je dokonce vyšší než u kombinace beta-blokátoru a diuretika. Kombinace je výhodná i z důvodu zamezení vzniku hypokalémie. Za zmínku stojí připomenout antitrofický účinek inhibitorů ACE na cévní stěnu, intersticium a perivaskulární kolagen myokardu, který by mohl být akcentován při zvýšené koncentraci angiotenzinu II v důsledku diuretické terapie. Je výhodné volit nízkou dávku diuretika, a z diuretik upřednostnit indapamid nebo metipamid. Na našem trhu se objevila jako první fixní kombinace enalapril 10 mg + hydrochlorothiazid 25 mg. V posledních letech bylo přistoupeno k racionálnímu snížení dávky diuretika v podobě přípravku s obsahem 10 mg enalaprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Další možností fixní kombinace je 10 mg quinaprilu + 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Optimální jsou 2 mg perindoprilu a 0,625 mg indpamidu, tato kombinace však vzhledem ke své ceně není u nás propagována.

Blokátory kalciových kanálů jsou nesourodou skupinou farmak. Jejich společným účinkem je vazodilatace způsobená zamezováním průniku kalciových iontů do buňky. Liší se však v ovlivnění kontraktility myokardu, sinusového uzlu a atrio-ventrikulárního (A-V) vedení. Podskupina dihydropyridinů nevýznamně zvyšuje kontraktilitu srdečního svalu a může při rychlém nástupu účinku zvyšovat i srdeční frekvenci. Naopak fenylalkylaminy (verapamil) a benzothiazepiny (diltiazem) srdeční frekvenci snižují, prodlužují A-V vedení, a mírně snižují i stažlivost myokardu. BKK jsou hodnoceny jako antihypertenziva metabolicky neutrální. Nověji byly uváděny, zvláště u lipofilních preparátů, antiaterogenní vlastnosti. Dihydropyridiny se rozdělily i generačně. Do 1. generace patří krátce působící nifedipin, do 2. generace jsou zařazovány preparáty s dlouhodobějším účinkem jako nitrendipin, isradipin, felodipin. Do 3. generace patří látky s nejvýhodnějšími farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi - lacidipin, amlodipin a barnidipin.

Vzhledem k farmakodynamickým účinkům se dobře kombinují BKK dihydropyridinového typu s beta-blokátory. Dihydropyridinové BKK mohou kompenzovat snížení srdečního výdeje při zahájení léčby beta-blokátory, a naopak beta-blokátory mohou zamezit případnému zvýšení srdeční frekvence. Výhodná je tato kombinace u pacientů s hypertenzí a ICHS se syndromem anginy pectoris. Antihypertenzní účinek obou skupin je aditivní. Periferní otoky, nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinek BKK, jsou při kombinaci s beta-blokátorem méně vyjádřeny. Koncem devadesátých let byla publikována klinická studie, která prokázala velmi dobrý účinek kombinované terapie BKK III. generace barnidipinu s beta-blokátorem atenololem. Naopak kombinovat beta-blokátory s BKK ze skupiny fenylalkylaminů nebo benzothiazepinů je rizikové vzhledem k výskytu poruch A-V převodu a funkce sinusového uzlu. Fixní kombinace nejsou u nás užívány.

Antihypertenzní účinek kombinace inhibitoru ACE a BKK je aditivní. Obě skupiny léků snižují krevní tlak navozenou vazodilatací, inhibitory ACE jsou účinnější u hypertoniků s vyšší koncentrací reninu, naopak BKK u hypertoniků s nízkou koncentrací reninu. Kombinace tak umožňuje rozšířit účinnost přípravku na větší procento pacientů. Inhibitory ACE tlumí stimulační účinek BKK na sympatoadrenergní systém a na RAS. Periferní otoky jsou při podávání této kombinace méně časté než při monoterapii BKK. Kromě antihypertenzního účinku bylo prokázáno i aditivní renoprotektivní působení kombinace inhibitoru ACE a BKK verapamilu nebo diltiazemu. Z fixních kombinací na našem trhu uvádíme 180 mg verapamilu + 2 mg trandolaprilu. Jeden klinický pokus prokázal aditivní antihypertenzní působení barnidipinu (III. generace BKK) s enalaprilem.

Centrálně působící antihypertenziva snižují krevní tlak stimulací receptorů alfa2 nebo inhibicí imidazolinových receptorů v centrálním nervovém systému (CNS). Klinický význam mají dnes pouze metyldopa a clonidin, které stimulují centrální receptory alfa2, a dále urapidil, působící navíc prostřednictvím periferní blokády postsynaptických adrenoceptorů alfa1. Poměrně nové látky moxonidin a rilmenidin obsazují imidazolinové receptory typu 1 (BIR) v CNS a ledvinách a při inhibici těchto receptorů dochází následně ke snížení krevního tlaku. Jsou doporučovány jak v monoterapii, tak zvláště v kombinační léčbě. Nejvýhodnější jsou kombinace s diuretiky nebo beta-blokátory, ale lze je kombinovat i s farmaky všech ostatních skupin.
Blokátory receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1) jsou podobně jako inhibitory ACE účinnými a již ověřenými antihypertenzivy. Poklesu krevního tlaku je docíleno převážně snížením periferní cévní rezistence. V klinické praxi jsou pro léčbu hypertenze alternativou inhibitorů ACE při jejich nesnášenlivosti, obvykle při výskytu kašle. Kromě léčby hypertenze byl prokázán i jejich nefroprotektivní účinek. Podobně jako inhibitory ACE lze podávat AT1 v kombinaci. Nejvíce jsou používány kombinace s diuretiky a BKK. Nověji se vyrábějí i fixní kombinace: 50 mg losartanu + 12,5 mg hydrochlorothiazidu, a 80 mg valsartanu + 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Při horší účinnosti kombinace dvou farmak v léčbě hypertenze je účelné vytvořit trojkombinaci nebo popřípadě i čtyřkombinaci antihypertenziv. V trojkombinaci nebo čtyřkombinaci je základním lékem diuretikum thiazidového typu. Další doplňkové léky z různých skupin antihypertenziv by měly mít prokázanou dlouhodobou účinnost. Možné trojkombinace antihypertenziv jsou následující:
- Diuretikum + beta-blokátor + inhibitor ACE
- Diuretikum + beta-blokátor + BKK
- Diuretikum + inhibitor ACE + BKK
- Diuretikum + BKK + BIR
- Diuretikum + inhibitor ACE + BIR
- Diuretikum + inhibitor ACE + centrální agonista alfa2
Nejběžněji sestavenou čtyřkombinaci tvoří diuretikum s beta-blokátorem, inhibitorem ACE a BKK. Inhibitor ACE nebo BKK lze nahradit centrálně působícím antihypertenzivem. Kdekoli v uvedených troj- i čtyřkombinacích lze namísto inhibitoru ACE při jeho nesnášenlivosti použít AT1.
Při porovnávání doporučených kombinací antihypertenzních léků se všemi teoreticky možnými kombinacemi je zřejmé, že je použitelná většina z nich. Existuje malá pravděpodobnost nevhodných kombinací vzhledem k nežádoucím účinkům, jako např. beta-blokátory s BKK skupiny fenylalkylaminů nebo benzothiazepinů, inhibitory ACE s kalium šetřícími diuretiky, přímá vazodilatancia s alfa-blokátory. Tyto nešťastné kombinace nemůžeme vytvořit, pokud budeme sestavovat farmaka, u kterých jsme se seznámili s jejich farmakodynamikou.

Ke kombinované léčbě hypertenze v širším pojetí patří i úprava rizikových faktorů aterogeneze, které zároveň představují vyvolávající příčiny endoteliální dysfunkce. Zabráněním vzniku dysfunkce endotelu snížíme riziko vzniku hypertenze, neboť endoteliální dysfunkce je od počátku 90. let definovaným rizikovým faktorem vývoje hypertenze. Hypertenze sama je naopak rizikem pro vývoj endoteliální dysfunkce, tento obrácený vztah byl prokázán na experimentálních modelech. Porucha funkce endotelu se spolu s hypertenzí vyskytuje u metabolického Reavenova syndromu, sdružujícího obezitu, inzulinorezistenci, dyslipidémii, hypertenzi a hyperurikémii. Kromě zásahu do rizikových faktorů změnou životního stylu je uplatňována farmakologická léčba (hypolipidemika, kyselina acetylsalicylová).

Na závěr je vhodné shrnout současné zásady racionální kombinace farmak v léčbě hypertenze:
- Do kombinační terapie vybíráme léky z různých skupin antihypertenziv, kdy upřednostňujeme skupiny s rozdílným a vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku.
- Používáme léky dlouhodobě účinné s dávkovacím schématem jedenkrát denně.
- Dávku do kombinace volíme nižší oproti dávce obvyklé pro monoterapii.
- Nekombinujeme léky s výskytem stejných nežádoucích účinků.
- Bereme v úvahu současný výskyt orgánových komplikací a přidružených onemocnění.
Při respektování těchto několika zásad bude sestavená kombinační terapie s velkou pravděpodobností účinná.

Literatura

Souček M, Kára T. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha: Grada, 2002.
Widimský J a kol. Hypertenze. Praha: Triton, 2002.
Braunwald E, et al. Heart disease. Philadelphia: Saunders, 2001.
Haiat R, Leroy G. Major clinical trials in cardiovascular therapeutics. Frison-Roche, 2002.
Ruilope LM, Coca A. The role of combination therapy in the treatment of hypertension. Blood Pressure. 1998;7(Suppl 1):22-26.ww.kardio-cz.cz