13.6.2005
Kardiovaskulární nežádoucí účinky nesteroidních antirevmatik (NSAID) se díky nově publikovaným studiím znovu dostaly do popředí pozornosti. Tentokrát ovšem nejsou problematizována jen COX-2 selektivní léčiva, nýbrž i některá dlouho používaná neselektivní NSAID . "Aféra" kardiovaskulárních rizik byla nastartována stažením rofecoxibu v září 2004 na základě výsledků studie APPROVE.
Výsledky této studie prokázaly zvýšený výskyt závažných kardiovaskulárních (KV) příhod u pacientů s kolorektálním adenomem v anamnéze při aplikaci rofecoxibu (Vioxx), tedy COX-2 selektivního léčiva, do té doby s oblibou používaného pro nepřítomnost nežádoucích gastrointestinálních účinků. Následovalo publikování výsledků kontrolovaných studií u valdecoxibu (Bextra) – vyšší riziko KV příhod u pacientů po koronárním bypassu. Vyšší riziko bylo zjištěno i u vysoce selektivního lumiracoxibu (Prexige). KV bezpečnost NSAID zůstává nadále nedostatečně mapována, ukázalo se, že ze studií byli často vyloučeni pacienti s ischemickou chorobou srdeční.
Nyní byly publikovány v British Medical Journal dvě observační studie, obě se vztahem ke KV rizikům NSAID. První (Hudson M et al., 2005) je retrospektivní kohortová studie, do které byli zařazeno 2256 pacientů ve věku 66 a více let s diagnozou městnavého srdečního selhání, kteří byli v průběhu dvouletého sledování léčeni celecoxibem, rofecoxibem či některým neselektivním NSAID (nejčastěji šlo o diclofenac, naproxen, indomethacin a ibuprofen). Hlavními sledovanými parametry byla celková mortalita a rekurence městnavého srdečního selhání v průběhu sledovaného období. Výsledky ukázaly, že ve skupině těch, kteří užívali rofecoxib a neselektivní NSAID byla mortalita signifikantně vyšší než u pacientů léčených celecoxibem. Rozdíl mezi bezpečností rofecoxibu a neselektivních NSAID nebyl v této studii z hlediska sledovaných kritérií významný.
Výsledky této studie je třeba posuzovat s opatrností, mimo jiné i proto, že počty pacientů v jednotlivých podskupinách nebyly zcela srovnatelné (rofecoxib – 38, 5 % celkového počtu, všechna neselektivní NSAID dohromady - pouhých 12,4 %). Jako problematické se také může jevit sledování různých rizikových faktorů. Navíc jsou výsledky v určitém rozporu s jinou studií, která prokázala významně vyšší KV rizikovost rofecoxibu nejen oproti celecoxibu, ale i oproti neselektivním NSAID. V nové studii dále chybí kontrolní skupina pacientů, kteří nesteroidní antirevmatika neužívali.
Do další nově publikované studie (case-control study) byli zařazeni pacienti ve věku od 25 let výše v péči všeobecných lékařů s prvním infarktem myokardu a byl sledován vliv užívání NSAID na vznik infarktu (Hippisley-Cox J et al., 2005). Do studie bylo zařazeno 9218 pacientů a 86349 kontrol srovnatelného věku a pohlaví. Studie prokázala zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu u pacientů, kteří užívali rofecoxib, ibuprofen a diclofenac (ale i další neselektivní NSAID). Autoři zvlášť zdůrazňují riziko podávání těchto léčiv u pacientů starších než 65 let.
Tyto výsledky je třeba přijímat také s opatrností. Postulované obdobné riziko pro rofecoxib a naproxen není v souhlasu s jinou studií (Jüni P et al., 2004). Kvalita dat o dalších kardiovaskulárních rizicích u jednotlivých pacientů nebyla dostačující a tyto faktory mohly proto výsledky výrazně ovlivnit. Například u 13 % případů a 20 % kontrol nebyl v této studii znám údaj o kouření (u předchozí nově publikované studie dokonce nebyl tento faktor sledován vůbec).
Uvedené nové studie potvrzují kardiovaskulární rizika rofecoxibu, nicméně výsledky u celecoxibu naznačují, že uvnitř skupiny COX-2 selektivních inhibitorů existují značné rozdíly. Studie dále připomínají, že i neselektivní NSAID mohou mít kromě gastrointestinálních i další, v daných případech kardiovaskulární rizika. S tím bylo ovšem třeba vždy počítat, vzhledem k jejich působení i na isoenzym COX-2 (nicméně některé studie ukázaly rozdíly pokud jde například o hypertenzní působení, které bylo u některých COX-2 selektivních látek výraznější než u neselektivních NSAID). Obecně lze říci, že k dlouhodobým nejasnostem pokud jde o bezpečnost léčiv přispívá i fakt, že ne všechna data i v materiálech takových institucí jako je americká FDA jsou přístupná, a údaje o vedlejších účincích ve studiích nejsou často transparentní.
Observační studie nemohou definitivně zmapovat bezpečnost jednotlivých léčiv či celých tříd léčiv. K tomu je zapotřebí velkých kontrolovaných studií a jejich metaanalýz. Jen ty mohou rozhodnout o kardiovaskulárních a dalších rizicích spojených s jednotlivými léčivy ze skupin selektivních i neselektivních NSAID. Uspokojivé splnění tohoto úkolu zůstává věcí budoucnosti. Do té doby se musí lékaři řídit aktualizovanými verzemi doporučených postupů a přihlížet přitom k výsledkům dostupných studií, jejichž výsledky jsou sice někdy rozporuplné, ale mohou upozornit na možnost rizik, která jsou často přehlížena. Přinejmenším by takové studie při veškeré nedokonalosti mohly u tak široce užívaných léků, jako jsou nesteroidní antirevmatika, vést k opatrnějšímu a diferencovanějšímu indikování (například s ohledem na věk pacienta a individuální kardiovaskulární riziko).
Hudson M, Richard H, Pilote L. Differences in outcomes of patients with congestive heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based study. BMJ 2005;300: 1370-3.
Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;300: 1366-9.
Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, Rochon PA, Kopp A, Naglie G, et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet 2004;363: 1751-6.
Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364: 2021-9).
