27.11.2004 Hlavními rizikovými faktory ischemické choroby srdeční jsou věk, rodinná anamnéza, hypertenze, dyslipidémie (nízká koncentrace HDL-cholesterolu, zvýšená koncentrace triacylglycerolů, celkového cholesterolu a/nebo LDL-cholesterolu v plazmě) a diabetes mellitus. Z hlediska epidemiologického je závažnější vztah k diabetes mellitus 2. typu, neboť z celého počtu diabetiků představuje tento typ 85 ? 90 %. Podle některých údajů až 50 % populace a 75 % nemocných s diabetes mellitus 2. typu umírá v důsledku kardiovaskulárních komplikací. Pro osoby s diabetem 2. typu je charakteristická přítomnost tzv. diabetické dyslipidémie ? snížení HDL-cholesterolu a zvýšení triacylglycerolů.

U diabetiků 2. typu je riziko ICHS z hlediska krevních lipidů určováno nejen koncentrací celkového a LDL- -cholesterolu, ale také celou řadou dalších kvantitativních a kvalitativních změn. Všechny tyto změny jsou důsledkem inzulinové rezistence. Snížení koncentrace HDL-cholesterolu o 0,0256 mmol/l zvyšuje riziko ICHS o 2 %, s vyšším rizikem je spojeno také zvýšení triacylglycerolů. Dále je riziko definováno přítomností malých denzních LDL-částic, které mají vysoký proaterogenní potenciál. Výsledky klinických studií - zejména z poslední doby - však svědčí pro to, že i u diabetiků má z hlediska ovlivnění mortality význam snížení celkového, popř. LDL-cholesterolu, kdežto intenzivní léčba hyperglykémie má vliv zejména na riziko mikrovaskulárních komplikací.
Cholesterol je považován za jeden z hlavních rizikových faktorů rozvoje ICHS nejen u diabetes mellitus, ale i v obecné populaci. Je cílem intervence jak v primární, tak i v sekundární prevenci. Výsledky rozsáhlých studií jednoznačně prokazují, že u rizikové populace snížení LDL-cholesterolu významně sníží mortalitu, snížení LDL-cholesterolu o 1,03 mmol/l sníží riziko ICHS o 25 %. Výsledky získané ve studiích vedly postupně ke změně definice cílové hodnoty pro LDL-cholesterol - u rizikem zatížené populace by měl být LDL-cholesterol pod 3,0 mmol/l, popř. nově pod 2,5 mmol/l (terapeutický cíl). Méně studií a s menší výpovědní hodnotou ve vztahu k ovlivnění mortality se týká ovlivnění typické diabetické dyslipidémie. Na jakékoliv úrovni cholesterolémie přítomnost diabetu významně zvyšuje rizikovost dané hodnoty celkového cholesterolu resp. LDL-cholesterolu.
Bylo prokázáno, že hypertenze je u diabetiků spojena s časným rozvojem makrovaskulárních aterosklerotických komplikací, zvýšenou incidencí srdečního selhání a rozvojem a progresí mikroangiopatických komplikací (zejména neuropatie a retinopatie).
Hypertenze je u nemocných s diabetem 2. typu více než dvakrát častější než u nediabetiků. Relativní mortalita na kardiovaskulární nemoci je u diabetiků s nedůsledně korigovanou hypertenzí 4krát až 6krát vyšší než u diabetiků bez hypertenze.
Hypertenze a diabetes 2. typu jsou nyní považovány za klinické projevy metabolického syndromu, až v 80 % případů předchází tzv. esenciální hypertenze manifestaci diabetu 2. typu.
Diabetes 2. typu je, kromě jiných rysů, charakterizován přítomností inzulinové rezistence. Již před časem byl v experimentu prokázán pokles krevního tlaku po podání troglitazonu.
Glitazony, nyní již běžně užívané léky, působí komplexně, přitom jádro jejich účinku spočívá ve snížení inzulinové rezistence (ovlivněním postreceptorové kaskády). V roce 2003 byl pak tento experimentální poznatek ověřen v klinické studii s rosiglitazonem. Tato zjištění lze tedy přijmout jako jeden z řady důkazů o těsném patofyziologickém propojení etiologie diabetu 2. typu a tzv. esenciální hypertenze.

Účinnost léčby hypertenze u diabetiků

Studie UKPDS přinesla vedle jiných poznatků zásadní zjištění významné pro strategii léčby hypertenze u diabetiků 2. typu. Důsledná léčba hypertenze snižuje významně mortalitu, také však významně klesá riziko cévní mozkové příhody a mikrovaskulárních komplikací (nově bylo zjištěno, že se to týká také retinopatie). Byla na jedné straně prokázána přímá korelace mezi systolickým tlakem krve a rizikem komplikací a na straně druhé nebyla prokázána prahová hodnota tlaku pro snížení tohoto rizika. Jinými slovy, studie UKPDS naznačila, že ideálním cílovým krevním tlakem při léčbě hypertenze u diabetika 2. typu je normotenze.
Populace diabetiků není homogenní, při stanovení strategie a volby jednotlivých léků je nutné zohlednit u daného pacienta přítomné komplikace diabetu, popř. přítomnost jiných komplikujících onemocnění. V současnosti je možno doporučit nejvhodnější strategii pro jednotlivé podskupiny nemocných s diabetem 2. typu a hypertenzí.

Léčba hypertenze u diabetika 2. typu bez komplikací

Po řadě let zvažování různých léčebných strategií se ustálil názor na výběr antihypertenziv následovně: lékem první volby by mělo být jakékoliv účinné a bezpečné antihypertenzivum; přitom je uznáváno, že inhibitory ACE a beta-blokátory (většina z nich) snižují riziko kardiovaskulárních komplikací. Z celé řady důvodů si oblibu získaly zejména inhibitory ACE (příznivý metabolický účinek, příznivé ovlivnění diabetické nefropatie atd.). Je však třeba zdůraznit několik skutečností: k těsné kontrole hypertenze u diabetiků nestačí většinou monoterapie, intolerance inhibitorů ACE postihuje 5 - 10 % osob, některé beta-blokátory mají pozitivní vliv na inzulinovou rezistenci (i když stále negativně ovlivňují inzulinovou sekreci).
V této situaci byla uveřejněna studie ALLHAT. Cílem studie bylo porovnat ovlivnění incidence ischemické choroby srdeční (ICHS) či ostatních kardiovaskulárních komplikací jednotlivými přípravky zvolenými k léčbě hypertenze. Porovnávány byly léky ze skupiny beta-blokátorů (atenolol), diuretik (chlortalidon), inhibitorů ACE (lisinopril). Z celého souboru 33 357 osob bylo 12 063 osob s diabetem. Z hlediska ovlivnění základního ukazatele nebyl zjištěn lepší účinek u žádného ze zvolených základních antihypertenziv (pro celý soubor i pro soubor diabetiků).
Studie ALLHAT se poté stala předmětem širokých diskusí a byla také podrobena kritice. V nepřehledné změti názorů, u nichž nelze vždy rozlišit motivaci diskutujících, se lze orientovat pouze obtížně. Zdůrazňujeme dva nejdůležitější výstupy studie. S jistotou platí, že autoři studie jaksi ponechali stranou skutečnost, že při léčbě diuretiky došlo ke zvýšení incidence diabetu, a dále že tato studie je pro léčbu hypertenze u diabetiků významná zejména tím, že připomněla přínos diuretik (chlortalidonu).

Léčba hypertenze u diabetiků s ICHS

Po řadu let je přijímána teze, že beta-blokátory jsou základem léčby u nemocných s prokázanou ICHS. Beta-blokátory však nelze užít vždy, a kromě toho není jejich podání u osob s diabetem vždy nejvhodnější.
V roce 2003 byly zveřejněny výsledky studie INVEST (celkem 22 576 osob). Cílem studie bylo porovnání strategie léčby hypertenze u osob s ICHS založené na beta-blokátoru (atenolol) a blokátoru kalciových kanálů (verapamil), 27 % probandů byli diabetici.
Z hlediska porovnání výsledků se ukázalo, že tyto dvě strategie jsou srovnatelné. I když podrobná subanalýza pro diabetické pacienty nebyla zatím zveřejněna v časopisecké podobě, lze již nyní soudit, že verapamil je v léčbě hypertenze u osob s ICHS přijatelnou alternativou atenololu. První výsledky však přinesly potvrzení již dlouho známé skutečnosti. Incidence nově diagnostikovaného diabetu byla významně vyšší u osob léčených atenololem, diabetici pak potřebovali mnohem častěji k dosažení cílových hodnot krevního tlaku kombinovanou léčbu.

Léčba hypertenze u diabetiků s hypertrofií levé komory srdeční

Podstudie rozsáhlé studie LIFE porovnávala vliv losartanu a atenololu na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u nemocných s diabetem, hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční. Do studie bylo zařazeno 1 195 pacientů, kteří byli sledováni v průměru 4,7 roku.
Losartan snížil kardiovaskulární mortalitu a morbiditu i mortalitu celkovou významněji než atenolol. Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity (což lze považovat za zásadní nález) je významnější, než by odpovídalo stupni snížení krevního tlaku.

Léčba hypertenze u diabetiků s proteinurií

Vliv podání inhibitorů ACE na progresi renálního poškození v rámci diabetické neuropatie byl zkoumán zejména u diabetiků 1. typu, a to ve fázi mikroalbuminurické. Účinek sartanů byl zkoumán zejména u pacientů s již rozvinutou proteinurií. Podle výsledků studií, které jsou k dispozici, lze považovat v této indikaci sartany za léky volby, první důkazy svědčí pro přínos kombinace s inhibitory ACE.

Léčba hypercholesterolémie u diabetiků

Statiny

Statiny - inhibitory reduktázy 3-hydroxymethylglutaryl koenzymu A (3-HMG-CoA) - jsou přijímány jako velmi účinné léky, které snižují sérovou koncentraci celkového i LDL-cholesterolu, snižují incidenci ischemické choroby srdeční (ICHS) a cévních mozkových příhod, a které současně prodlužují život. Statiny inhibují syntézu cholesterolu primárně v játrech, následně se snižuje obsah cholesterolu v jaterních buňkách. Důsledkem je na jedné straně snížení syntézy lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) - prekursorů LDL-částic - a na straně druhé zvýšení syntézy a exprese receptorů pro LDL, což vede ke zvýšenému vychytávání částic LDL z plazmy. Výsledkem je snížení koncentrace LDL-cholesterolu v průměru o 30 - 55 %, v závislosti na velikosti dávky statinu. Dalším účinkem je snížení koncentrace triacylglycerolů o 7 - 30 % a zvýšení HDL-cholesterolu o 5 - 15 %.
Rozsáhlé kontrolované klinické studie se statiny byly provedeny na souboru více než 50 000 osob. Byla prokázána nejen účinnost statinů, ale i jejich relativní bezpečnost. První z velkých studií, která prokázala účinek statinů na snižování mortality v sekundární prevenci, byla studie 4S. V ní bylo z celé zkoumané populace 483 osob s diabetem, a v intervenované skupině došlo ke snížení incidence závažných kardiovaskulárních příhod o 42 %. Příznivý vliv na mortalitu lze v některých studiích prokázat již během druhého roku (po randomizaci) podávání aktivní látky. Počáteční obavy ze zvýšení incidence nádorových onemocnění nebyly potvrzeny, naopak v některých případech bylo prokázáno i zlepšení přežívání pacientů s hepatocelulárním karcinomem.
Významné studie s pravastatinem a simvastatinem potvrzují relativní bezpečnost léčby. Nicméně je třeba zdůraznit, že incidence nežádoucích účinků, zejména myopatie, může být závislá na výši použité dávky, přičemž riziko je vyšší u definovaných skupin osob (starší pacienti, ženy, renální insuficience, kombinace s některými léky).
Podle nových zjištění vede snižování LDL-cholesterolu k prokazatelnému snížení rizika kardiovaskulární mortality i v rozmezí velmi nízkých koncentrací LDL-cholesterolu, což vede na jedné straně ke zpřísňování terapeutických cílů a na straně druhé ke zvyšování doporučovaných dávek statinů.
Do jisté míry zlomový výsledek pro indikaci statinů u pacientů s diabetes mellitus přinesl výsledek podstudie Heart Protection Study (HPS). Do této multicentrické, randomizované, placebem kontrolované klinické studie Oxfordské univerzity bylo zařazeno 20 536 osob, z toho 5 963 diabetiků. Probandi byli léčeni jedním ze čtyř způsobů - simvastatinem 40 mg denně, vitaminy (vitamin E 600 mg, vitamin C 250 mg a beta-karoten 20 mg denně), kombinací simvastatinu a vitaminů, nebo jim bylo podáváno placebo. Ve skupině pacientů s diabetes mellitus léčených simvastatinem došlo k vysoce statisticky významnému 27% snížení incidence prvního infarktu myokardu a smrti z koronárních příčin (snížení koronární mortality o 20 % a prvního infarktu myokardu o 37 %), ke snížení incidence primární revaskularizace (o 24 %) a incidence první nefatální a fatální CMP (o 25 %). V celé skupině pacientů s diabetem bylo po léčbě zaznamenáno snížení rizika tzv. velké kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, revaskularizace) o 24 %. Velmi zajímavá je skutečnost, že účinek léčby nebyl závislý na typu diabetu, době trvání diabetu ani na vstupní úrovni kompenzace diabetu (stejné výsledky u nemocných s HbA1c pod 7 % a nad 7 %). Celkově byly pozitivní účinky léčby simvastatinem shodné jako u populace nediabetiků.
Přínos léčby statiny u diabetiků zjištěný ve studii HPS potvrdila i studie CARDS s atorvastatinem, která byla pro klinicky významný účinek atorvastatinu proti placebu předčasně přerušena, a studie LIPS (1 677 pacientů po koronární intervenci, z nichž bylo 202 diabetiků), ve které léčba fluvastatinem (80 mg) snížila incidenci velkých kardiálních příhod u diabetiků na úroveň nediabetiků.
Bezpečnost léčby statiny však nelze považovat za tzv. efekt třídy, což dobře dokumentuje případ cerivastatinu. Tyto skutečnosti jsou důležité pro rozvahu, jak dál s intenzivní léčbou statiny.
Významná klinická účinnost statinů je zřejmě hlavní příčinou, proč je kombinovaná léčba hypolipidemiky u pacientů s hyperlipidémií zatím vyhrazena pro velmi rizikové stavy, a to na rozdíl od stávajících doporučení pro léčbu hypertenze. Dalšími důvody mohou být nedostatek validních údajů o bezpečnosti kombinované léčby a nedostatek údajů z mortalitních prospektivních studií. Nicméně s tím, jak byly významně zpřísněny terapeutické cíle pro hodnoty LDL-cholesterolu, a s tím, jak byl objeven význam zvyšování HDL-cholesterolu pro snížení rizika ICHS, se kombinovaná léčba hypolipidemiky zvažuje stále častěji.

Fibráty

Fibráty snižují koncentrace triacylglycerolů o 20 - 50 % a zvyšují koncentraci HDL-cholesterolu o 10 - 35 %. Účinek na koncentrace LDL-cholesterolu není vždy stejný - ciprofibrát sníží celkový cholesterol o 13 %, mikronizovaný fenofibrát se zdá účinnější ve snížení celkového cholesterolu i LDL-cholesterolu v porovnání s gemfibrozilem, maximální snížení po léčbě mikronizovaným fenofibrátem (340 mg denně) oproti placebu činilo až 31,9 % u celkového cholesterolu a 38,8 % u LDL-cholesterolu.
Fibráty stimulují oxidaci mastných kyselin ve svalových a jaterních buňkách, což vede ke snížené tvorbě VLDL v játrech a zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy ve svalech s následným zvýšením katabolismu triacylglyceroly bohatými na lipoproteiny. Vlastní účinek fibrátů je zprostředkován vazbou na receptory PPAR-alfa, v jejímž důsledku se zvyšuje exprese genů pro lipoproteinovou lipázu, snižuje se exprese genů pro apo C-III a zvyšuje exprese genů pro apo A-I.
Byla provedena řada studií, které prokazují klinický účinek ve smyslu ovlivnění rizika kardiovaskulárních komplikací při léčbě fibráty, nicméně z hlediska síly výpovědi se tyto studie zatím nemohou rovnat výsledkům klinických studií se statiny, protože se většinou nejedná o mortalitní studie.
Studie VA-HIT je považována za nejdůležitější ze studií, které prokazují příznivý účinek fibrátů. Ve studii bylo léčeno 2 531 osob s ICHS a nízkým HDL-cholesterolem (z nichž 25 % mělo diabetes) gemfibrozilem v dávce 1 200 mg. Studie prokázala, že zvýšení HDL-cholesterolu vede ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod o 11 %.
Studie DAIS prokázala zpomalení angiograficky potvrzené aterosklerózy koronárních tepen po léčbě fenofibrátem (200 mg denně) u diabetiků 2. typu.
Studie hodnotící klinický význam léčby fibráty u pacientů s typickou diabetickou dyslipidémií a nízkými hodnotami LDL- -cholesterolu v současné době probíhají (studie FIELD, ACCORD).

Kombinovaná léčba statiny a fibráty

Nevelký je počet studií hodnotících klinickou účinnost kombinované léčby statiny a fibráty. Ve studii s 389 pacienty s familiární kombinovanou hyperlipidémií byla podávána kombinace pra- vastatinu (20 mg) resp. simvastatinu (20 mg) s gemfibrozilem (1 200 mg) a simvastatinu s ciprofibrátem (100 mg). LDL-cholesterol poklesl o 35 %, 39 % a 42 %, triacylglyceroly se snížily o 48 %, 54 % a 75 %, HDL-cholesterol vzrostl o 14 %, 25 % a 17 %.
Kombinace 20 mg atorvastatinu s 200 mg mikronizovaného fenofibrátu vedla ke snížení koncentrace LDL-cholesterolu o 146 %, triacylglycerolů o 50 % a ke zvýšení HDL-cholesterolu o 22 % v klinické prospektivní studii, do které bylo zařazeno 120 pacientů s kombinovanou hyperlipoproteinémií a diabetem 2. typu.
Ve studii FACT, do níž bylo zařazeno 333 pacientů se smíšenou hyperlipoproteinémií, snížila kombinovaná léčba fluvastatinem (40 mg) a bezafibrátem (400 mg) LDL-cholesterol o 24 %, triacylglyceroly o 38 % a zvýšila HDL-cholesterol o 22 %.

Ezetimib

Ezetimib byl vyvinut a do klinické praxe zaveden jako první látka z nové lékové skupiny, která selektivně inhibuje absorpci cholesterolu a blízkých rostlinných sterolů ze střevního lumen patrně ovlivněním tzv. Niemann-Pick C1-like proteinu. Ezetimib neovlivňuje absorpci triacylglycerolů, vitaminů rozpustných v tucích a neváže žlučové kyseliny.
Poločas ezetimibu je okolo 22 hodin a enterohepatální oběh jeho účinek prodlužuje, proto stačí podávání jednou denně. Účinnost se nemění ve vztahu k požití jídla ani k denní době podání léku. Ezetimib je po podání velmi rychle absorbován, v plazmě se vyskytuje jak ve formě nativní, tak i glukuronidované. Snížení LDL-cholesterolu koreluje s koncentrací ezetimibu v krvi, dávka 10 mg per os vede standardně k významnému snížení LDL-cholesterolu při průměrné sérové koncentraci 15 ng/ml. Ezetimib má minimum nežádoucích účinků, nevykazuje nežádoucí interakci s jinými léky a má podobný bezpečnostní profil jako placebo.
Ezetimib snižuje absorpci cholesterolu ze střeva až o 54 %. Sám o sobě snižuje koncentraci LDL-cholesterolu o 19 %, triacylglycerolů o 8 % a zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu o 3 %. V kombinaci se simvastatinem snižuje LDL-cholesterol v celém širokém rozsahu terapeutických dávek (od 10 mg do 80 mg simvastatinu denně), stejně jako v kombinaci s ostatními statiny. Kombinace nejnižší dávky statinu (atorvastatin 10 mg) s 10 mg ezetimibu vede ke snížení LDL-cholesterolu srovnatelnému s maximální dávkou statinu samotného (80 mg atorvastatinu), podobně přidání 10 mg ezetimibu k základní dávce simvastatinu (20 mg) vede k vyššímu výslednému poklesu LDL-cholesterolu než zvýšení dávky simvastatinu na 80 mg denně. Ezetimib v kombinaci se statiny ovlivňuje HDL-cholesterol (zvýšení o 3 %) a triacylglyceroly (snížení o 10 %).
Kombinovaná léčba ezetimibem a simvastatinem (v dávce 10, 20, 40 a 80 mg pro die) vedla ke statisticky významnějšímu snížení koncentrace C-reaktivního proteinu než léčba samotným simvastatinem (pokles o 34,8 % proti 18,2 %), a bylo zjištěno, že léčba ezetimibem vede ke zlepšení aterosklerotického postižení karotid na zvířecím modelu.
Koncentrace celkového cholesterolu v plazmě je ovlivněna zejména objemem syntézy cholesterolu v jaterních buňkách a množstvím cholesterolu, který se vstřebává ze střeva (tento cholesterol pochází ze žluči a z potravy). Ezetimib je látka, která účinně snižuje množství vstřebaného cholesterolu a tím významně snižuje cholesterolémii. Ezetimib má místo v léčbě zejména v kombinaci se statinem. Tato kombinace maximálně využívá principu tzv. duální inhibice (statin blokuje syntézu cholesterolu a ezetimib blokuje jeho absorpci).

Klinická účinnost a bezpečnost léčby statiny - místo pro kombinovanou léčbu

Většina nemocných, kteří jsou indikováni k léčbě hypolipidemiky, má koncentraci LDL-cholesterolu okolo 3,36 - 3,89 mmol/l. Standardní úvodní dávka statinů u části osob sníží LDL-cholesterol pod cílové hodnoty 2,6 mmol/l. Navýšením prvotní terapeutické dávky statinu je možno dosáhnout terapeutického cíle u většiny těch pacientů, u nichž není iniciální dávka dostatečná, nicméně okolo 20 % pacientů s klinicky manifestní ICHS nedosáhne cílových hodnot LDL-cholesterolu ani při užití maximálních dávek statinů. Podle evropské studie EUROASPIRE II je pouze u 51 % pacientů indikovaných k hypolipidemické léčbě dosahováno cílových hodnot LDL-cholesterolu (v ČR pouze u 31,2 % pacientů léčených hypolipidemiky).
Závislost klinického účinku na zvyšující se dávce statinu však není lineární, jak ukazuje následující příklad. Snížení relativního rizika kardiovaskulární mortality o 25 % je dosaženo snížením LDL-cholesterolu o 1,03 mmol/l. Očekávaný pokles LDL-cholesterolu po iniciální dávce statinu je přibližně 34 % (užijeme-li údaje ze studie 4S), což odpovídá uvedenému snížení rizika. Avšak každé zdvojnásobení dávky statinu dále snižuje LDL-cholesterol pouze o 6 % (tzv. pravidlo šesti), tj. pro další snížení rizika o 10 % musíme zdvojnásobit dávku simvastatinu dvakrát po sobě - ze 20 mg na 80 mg denně (snížení LDL-cholesterolu o 0,39 mmol/l). Pokud však k základní dávce simvastatinu přidáme ezetimib, pak dosáhneme i vyššího účinku (snížení LDL- -cholesterolu o 14 %) v porovnání s navýšením samotného statinu do maximální dávky.
Nežádoucí účinky léčby statiny mají vztah k celkové dávce. Zvýšení dávky atorvastatinu ze 40 mg na 80 mg vede ke snížení koncentrace LDL-cholesterolu o 5 %, ale zároveň ke zvýšení rizika myopatie či poškození jater 4krát až 5krát, tj. k absolutnímu zvýšení incidence myopatie o 1 - 2 %. Klinická studie MIRACL přinesla podobné výsledky - 80 mg atorvastatinu sníží absolutní riziko srdeční příhody o 2 %, zvýší však riziko poškození jater rovněž o 2 %.
Klinický prospěch z léčby statiny je také určen rizikem intervenovaného souboru. Je-li léčbou dosaženo snížení rizika kardiovaskulárních příhod pod 1 % ročně při podání 40 mg simvastatinu, pak je pravděpodobně riziko komplikací při zvýšení dávky na 80 mg denně vyšší než potenciální přínos.
Opatrnosti je třeba při kombinované léčbě statiny s fibráty. Gemfibrozil ovlivňuje farmakokinetiku všech statinů vyjma fluvastatinu. Fenofibrát se jeví pro kombinaci se statiny bezpečnější, protože nemá významné interakce v kombinaci se simvastatinem, pravastatinem a rosuvastatinem. Shromážděné údaje ukazují na vyšší rizikovost kombinace gemfibrozilu se statinem než kombinace fenofibrátu se statinem. Metabolismus gemfibrozilu interferuje se statiny na cytochromu P 450, a také při glukuronidaci uridin-glukuronosyltransferázami (UGT), mnohem významněji než metabolismus fenofibrátu. Bezpečnost kombinace statinu a fibrátu však byla exaktně studována na nevelkých souborech. Asi 1 % pacientů vykazovalo patologické zvýšení kreatinfosfokinázy, u 1,14 % pacientů musela být terapie přerušena pro subjektivní obtíže nemocných (myalgie apod.). Patologické zvýšení aktivity jaterních transamináz bylo zachyceno v 0,5 % případů. Naproti tomu při podání kombinace fibrátu s ezetimibem nebyla prokázána klinicky významná interakce ve smyslu zvýšení rizika nežádoucích účinků.
Tyto úvahy vytvářejí prostor pro indikaci kombinované léčby ezetimibem a statinem. V souvislosti s riziky a omezeními léčby statiny je pro dosažení maximálního účinku terapie rozumnou alternativou k podávání vysokých dávek samotných statinů strategie založená na kombinaci ezetimib/statin. Při kombinované léčbě ezetimibem se statinem dosáhne cílových hodnot LDL-cholesterolu o 71,5 % pacientů více než při pouhé monoterapii statinem.

Biguanidy

Biguanidy jsou látky užívané řadu desetiletí jako základní perorální antidiabetika. Mechanismus účinku spočívá ve zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu a tudíž ve zlepšené utilizaci glukózy, a zejména ve snížení produkce glukózy v játrech. V současné době je užívána prakticky pouze jediná látka - metformin. Po vyčerpání možností nefarmakologické léčby je metformin indikován jako lék první volby u většiny nemocných s obezitou (nejsou-li přítomny kontraindikace jeho podání - porucha funkce jater, ledvin, kardiální insuficience, respirační insuficience, požívání alkoholu).
Po zveřejnění výsledků studie UKPDS se do středu zájmu dostal metformin. Podávání metforminu významně snížilo riziko smrti a kardiovaskulárních komplikací u velmi obézních nemocných. Zřejmě to souvisí s prokázanými nepřímými účinky - zvýšením trombolytické aktivity, zlepšením reologických vlastností krve, zvýšením nutritivního prokrvení periferie, inhibicí cévní permeability, snížením glykace a oxidativního stresu, omezením neovaskularizace a příznivým vlivem na lipidy.
Metformin snížil koncentraci celkového cholesterolu o 8,1 % u osob s hyperlipoproteinémií typu IIB bez diabetu, v kombinaci s fibráty zvýšil clearance postprandiální hyperlipidémie, snížil LDL-cholesterol o 12 % a zlepšil poměr LDL-/HDL-cholesterol u nediabetických osob s ICHS léčených lovastatinem, proto jej někteří autoři řadí i mezi hypolipidemika - hypolipidemický účinek u nediabetických osob není vázán na změnu glykémie ani hmotnosti.
U pacientů s diabetem 2. typu může metformin snížit koncentraci triacylglycerolů až o 30 %, LDL-cholesterolu až o 25 % a zvýšit HDL-cholesterol až o 17 %.

Glitazony

Glitazony příznivě ovlivňují inzulinorezistenci, následně snižují glykémii, inzulinémii, zlepšují lipidogram. Důsledkem jejich podání je také významné snížení koncentrace plazmatických volných mastných kyselin.
O volných mastných kyselinách (VMK) je známo, že jsou z hlediska patogeneze diabetu významnou látkou. Již dlouho je známo, že diabetici mají vyšší plazmatické koncentrace VMK. Na zásadní roli VMK jako spojovacího článku v řetězu metabolických odchylek a poruch přítomných u diabetiků 2. typu poukázali badatelé (zejména G. M. Reaven) již koncem 80. let. I když v běžné praxi VMK nestanovujeme, má jejich zvýšená plazmatická koncentrace celou řadu negativních dopadů - zhoršuje utilizaci glukózy v periferních tkáních, působí toxicky na B-buňky (nepříznivě ovlivňuje jejich sekreční potenciál). VMK také aktivují glukoneogenezi v jaterních buňkách, čímž přispívají k lačné hyperglykémii a hypertriacylgycerolémii, tolik typické pro diabetiky 2. typu.
Podání glitazonů (zejména pak v kombinaci s metforminem - viz dále) je následováno významným poklesem plazmatických koncentrací VMK. Je to důsledek zlepšení inzulinové senzitivity, neboť za zvýšením plazmatické koncentrace VMK stojí právě neschopnost inzulinu utlumit lipolýzu v tukové tkáni.
Pioglitazon významně snižuje triacylglycerolémii a LDL-cholesterol a zvyšuje HDL-cholesterol, účinek rosiglitazonu z hlediska kvanitativního není jednoznačný, nicméně ovlivňuje průkazně pozitivně spektrum LDL-částic ve smyslu snížení zastoupení malých denzních částic s vysokým aterogenním potenciálem.
Kombinace glitazonu s metforminem zlepšuje metabolickou kompenzaci o 1,0 - 1,36 % HbA1c proti monoterapii metforminem, zlepšuje prokazatelně inzulinovou senzitivitu i sekreci inzulinu. Až u 28 % probandů je možno dosáhnout hodnoty konečného HbA1c pod 7 %. Přidání glitazonů snižuje triacylglycerolémii a zvyšuje sérovou koncentraci HDL-cholesterolu, a upravuje tak diabetickou dyslipidémii.

Závěr

Léčbu ke snižování zvýšeného krevního tlaku zahajujeme u diabetiků při hodnotách 135/85 mm Hg. Nefarmakologická léčba je často neúspěšná, proto přistupujeme k léčbě farmakologické. Cílová hodnota krevního tlaku je pod 130/80. Většinou nevystačíme s monoterapií. Jednotlivé přípravky volíme podle přítomných komplikací a potenciálního přínosu ovlivnění jednotlivých rizik z hlediska prognózy nemocného.
Diabetes mellitus je významným rizikem pro vznik a rozvoj ICHS. Nejvíce důkazů o účinnosti ve smyslu snížení mortality je v současnosti nashromážděno pro léčbu statiny. Podle současného názoru je tato léčba indikována prakticky u všech pacientů s diabetem 2. typu, a to bez ohledu na vstupní hodnotu celkového cholesterolu, což znamená, že statiny jsou u pacientů s diabetem a přítomností dalších rizikových faktorů indikovány jako léky primárně preventivní.
Většina pacientů s tzv. diabetickou dyslipidémií může mít prospěch z léčby fibráty. Jako léky první volby jsou indikovány u pacientů s nízkými hodnotami LDL-cholesterolu a vyšší koncentrací triglyceridů. Je vhodné zdůraznit, že před rozhodnutím o indikaci hypolipidemik je třeba dosáhnout nejlépe těsné (nebo alespoň uspokojivé) kompenzace diabetu. S výhodou lze využít hypolipidemického účinku výše uvedených perorálních antidiabetik.

Literatura

1. Charvát J, Hlaváček K, Vanček T, et al. Výsledky koronarografických nálezů a prognóza nemocných s diabetes mellitus a ischemickou chorobou srdeční. Cor Vasa 2001;43:48.
2. Godberg RB, Melies MJ, Sacks FM, et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Circulation 1998; 98:2513-2519.
3. MRC/BHF. Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastation in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
4. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.
5. Lindholm LH, et al. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens 2002;20:1879-1886.
6. The Antihypertensive and Lipid-Lovering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:1981-1997.