23.5.2011
Evropská léková agentura (EMA) doporučila ke schválení novou indikaci perorálního antikoagulantu dabigatran etexilátu - prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní. Použití tohoto léčiva v nové indikaci má značný klinický i farmakoekonomický význam.
Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (EMA) doporučil schválení dabigatran etexilátu (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) v členských státech EU pro prevenci cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a s jedním nebo více rizikovými faktory. K těmto rizikovým faktorům patří předchozí cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolie, ejekční frakce levé komory < 40 %, symptomatické srdeční selhání třídy 2 či vyšší podle klasifikace NYHA, věk nad 75 let, věk nad 65 let spojený s diabetem, ischemickou chorobou srdeční nebo hypertenzí. Doporučení EMA bylo vydáno v dubnu 2011. Fibrilace síní a riziko CMP
Fibrilace síní (FS) je nejčastější poruchou srdečního rytmu, která postihuje téměř čtvrtinu lidí starších 40 let a 1 % celkové populace.(10) U lidí starších 80 let postihuje 10 % populace.(9) Pacienti s FS trpí zvýšeným rizikem vzniku tromboembolických příhod. S tím souvisí pětinásobně vyšší riziko vzniku CMP.(11,12) Každoročně prodělají závažnou a invalidizující cévní mozkovou příhodu v souvislosti s fibrilací síní až tři miliony pacientů,(4-6) z nichž polovina do jednoho roku zemře.(7) Cévní mozkové příhody u pacientů s FS bývají závažné a je u nich vyšší pravděpodobnost, že pacient zemře (20 %) nebo zůstane invalidní (60 %).(7) U řady pacientů s FS lze vhodnou antitrombotickou léčbou vzniku cévních mozkových příhod zabránit.(13)
Dabigatran etexilát
Dabigatran etexilát patří do skupiny nové generace orálně podávaných antikoagulancií/přímých inhibitorů trombinu (DTI), které se snaží pokrýt velkou a nenaplněnou potřebu léků k prevenci a léčbě akutní i chronické tromboembolické nemoci. Silných antitrombotických účinků je dosaženo přímými inhibitory trombinu, jež specificky blokují aktivitu trombinu (jak volného, tak vázaného v krevní sraženině), klíčového enzymu v procesu, který je odpovědný za tvorbu krevní sraženiny (trombu). Oproti antagonistům vitaminu K, které působí odlišně přes různé koagulační faktory, zajišťuje dabigatran etexilát účinný, předvídatelný a konsistentní antikoagulační účinek s nízkým potenciálem lékových interakcí, bez interakcí léku se stravou a bez nutnosti rutinního monitorování koagulace nebo úpravy dávky. V ČR je zatím používán v indikaciprimární prevence žilní tromboembolie u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální operativní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Dabigatran etexilát (v dávce 150 mg 2x denně) je jediný perorální antikoagulant, u kterého byla prokázána superiorita ve srovnání s warfarinem při snižování rizika CMP a systémové embolie.(2) Navíc bylo u dabigatran etexilátu prokázáno statisticky významné snížení intrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem.(2-4) Dabigatran etexilát nevyžaduje rutinní sledování koagulace nebo úpravu dávky. Jeho účinek není ovlivněn stravou a má nízký potenciál pro lékové interakce. Po 50 letech je pacientům k dispozici účinnější alternativa k warfarinu, která snižuje ve srovnání s podáváním warfarinu riziko CMP. Dabigatran etexilát již schválen v indikaci snížení rizika CMP u pacientů s FS v USA, Kanadě, Japonsku, Jižní Koreji, Novém Zélandu, Izraeli a dalších oblastech. K těmto zemím se nyní připojí země EU.
Studie RE-LY
Doporučení EMA se opírá o výsledky zatím největší dokončené klinické studie u pacientů s fibrilací síní - studie RE-LY. Její výsledky prokázaly, že dabigatran etexilát statisticky významně snižuje riziko CMP a systémové embolie o 35 procent a navíc také významně snižuje riziko život ohrožujícího a intrakraniálního krvácení ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem.(2-4) RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY neboli randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby) je globální randomizovaná studie fáze III prováděná celkem na 18 113 pacientech ve více než 900 centrech ve 44 zemích. Studie používala design PROBE (prospektivní, randomizovaná, otevřená studie se zaslepeným hodnocením cílových výstupů) a hodnotila dvě zaslepeně podávané dávky perorálního přímého inhibitoru trombinu dabigatranu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) ve srovnání s otevřeně podávaným (nezaslepeným) warfarinem (cílová hodnota INR 2,0 až 3,0, medián TTR 67 %). Pacienti byli ve studii sledováni průměrně 2 roky a minimální doba sledování činila 1 rok.(2,3)
Primárním cílem hodnocení byl výskyt cévních mozkových příhod (včetně hemoragických) nebo systémové embolie. Sekundární cíl zahrnoval úmrtí z jakékoli příčiny, výskyt cévních mozkových příhod (včetně hemoragických), systémovou embolii, plicní embolii, akutní infarkt myokardu a úmrtí z cévních příčin (včetně úmrtí způsobené krvácením).
Studie přinesla následující výsledky, dokumentující superioritu dabigatran etexilátu (v dávce 150 mg 2krát denně) oproti warfarinu: dabigatran etexilát v dávce 150 mg dvakrát denně statisticky významně snížil riziko CMP a systémové embolie – včetně hemoragických mozkových příhod; u obou dávek dabigatran etexilátu byl zaznamenán oproti warfarinu významně nižší výskyt život ohrožujícího a intrakraniálního krvácení, dabigatran etexilát v dávce 150 mg 2krát denně statisticky významně snížil výskyt úmrtí z cévních příčin.
Farmakoekonomické aspekty nové indikace dabigatran etexilátu
Nově publikovaná ekonomická analýza, publikovaná on-line v časopise Thrombosis and Haemostasis, ukázala, že dabigatran etexilát, je ve srovnání se současnými možnostmi léčby nákladově efektivní, zejména v reálné klinické praxi. Nákladová efektivita je dána účinnější prevencí ischemické CMP a snížením devastujícího intrakraniálního krvácení při léčbě dabigatran etexilátem v porovnání se správně vedenou léčbou warfarinem u pacientů s fibrilací síní. Při porovnání nákladů na dabigatran etexilát se současnou léčbou, včetně warfarinu, se průměrně ušetřilo 4 733 kanadských dolarů (CAD) na jednoho pacienta v prevenci CMP, včetně všech dalších nákladů souvisejících s tímto onemocněním. (14)
Literatura
1. Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028-40.
2. FDA Advisory Committee Briefing Document. FDA, September 2010.
3. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
5. Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization, 2004.
6. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.
7. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischaemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005;36:1115-9.
8. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham study. Stroke 1996;27:1760-4.
9. Stewart S, Murphy N, Walker A, et al. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart 2004;90:286-92.
10.Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation. Circulation 2004;110:1042-6.
11.Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. Circulation 2006;114:700-52.
12.Kannel WB, et al. Final draft status of the epidemiology of atrial fibrillation. Med Clin North Am13.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492-501. 2008;92:17.
14. Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, et al. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: A Canadian payer perspective. Thromb Haemost 2011 Mar 22; [Epub ahead of print].
