24.2.2013
Fibrilace síní je srdeční arytmie, která zvyšuje riziko vzniku ischemických cévních mozkových příhod (CMP) a úmrtí. Podávání warfarinu snižuje sice u pacientů s fibrilací síní riziko tromboembolických příhod včetně CMP, ale zároveň zvyšuje riziko intrakraniálního krvácení. Proto se hledají bezpečnější možnosti. Jednu z nich představuje dabigatran, jehož účinnost a bezpečnost byla ověřována v klinické studii RE-LY , v které byl dabigatran porovnáván s warfarinem.
Role fibrilace síní při vzniku cévní mozkové příhody
Ischemická cévní mozková příhoda představuje závažné, devastující nemocnění, které je v rozvinutých zemích světa třetí nejčastější příčinou mortality. Jedním z nejčastějších důvodů vzniku CMP je embolizace do mozkových tepen z myokardu. Polovina všech kardioembolických ischemických cévních mozkových příhod je způsobena srdeční artymií, především fibrilací srdečních síní (FS). U pacientů s FS je téměř tři čtvrtiny ischemických CMP způsobeno kardioembolizačním mechanismem. U těchto pacientů mívají ischemické cévní mozkové příhody závažný charakter s významným neurologickým deficitem a vysokou mortalitou. Riziko vzniku kardioembolické ischemické CMP se stoupajícím věkem vzrůstá a protože průměrný věk se prodlužuje, stávají se tato onemocnění stále závažnějším medicínským, sociálním i ekonomickým problémem.
Diagnostika ischemické CMP
Jednoznačně určit etiologii CMP z klinického obrazu je prakticky nemožné, a to i pokud jde o rozdíly mezi dvěma hlavními skupinami - ischemickými a hemoragickými příhodami. K diagnostice je třeba vždy znát výsledky zobrazovacího vyšetření – computerové tomografie či magnetické rezonance. Pro ischemickou CMP kardioembolické etiologie je však charakteristické, že vzniká náhle, nejčastěji obturací terminální větve karotického a vertebrobazilárního povodí – aa. cerebri media/posterior. Charakteristickým projevem je porucha vědomí, bez předchozích známek transientní ischemické ataky (TIA). Rozsah ischémie bývá u CMP kardiometabolické etiologie ze všech typů ischemických CMP největší. Mortalita je u tohoto typu CMP nejvyšší (devadesátidenní úmrtnost dosahuje téměř 23 %, úmertnost po dvou letech 45 %).1
Prevence kardioembolické ischemické CMP
Vzhledem k vysokému riziku, které představuje pro vznik CMP fibrilace síní, je u pacientů s FS důležitá účinná prevence. V prevenci kardioembolické ischemické CMP hrají hlavní roli antikoagulancia – léčiva, která u pacientů, kteří prodělali CMP, významně snížují riziko recidivy. Klasické léčivo, užívané v této indikaci, představuje antagonista vitaminu K warfarin. (Obvykle se u pacientů po CMP s většími ložisky ischémie, potvrzených computerovou tomografií nebo nukleární magnetickou rezonancí, zahajuje antikoagulační terapie nízkomolekulárním heparinem, podávaným 7 až 14 dnů, poté se přechází na warfarin.) Dobře kontrolovaná léčba warfarinem, která se v současnosti používá k prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s atriální fibrilací, sice výrazně snižuje riziko cévní mozkové příhody (přibližně o dvě třetiny), ale zároveň zvyšuje riziko krvácení a má různá omezení. Interakce s léky a potravinami a nutnost častých kontrol vede k tomu, že se antagonisty vitaminu K léčí pouze kolem 50 % vhodných pacientů. Navíc pouze u méně než poloviny z nich se přitom jedná o kontrolovanou léčbu v rozmezí léčebného intervalu INR.1
Nové antitrombotikum: dabigatran
Antagonisté vitaminu K (jako je warfarin) mají řadu nevýhod - kromě zvýšení rizika krvácení a z toho plynoucí nutnosti častého laboratorního monitorování - mají řadu interakcí a v mnoha případech se při jejich užívání nedosáhne žádoucí antikoagulační úrovně. Proto se hledají antikoagulačně působící látky, které jsou účinné, bezpečné a dostupné ve formě, která je pro pacienty příznivá. Takovým léčivem je perorální přímý inhibitor trombinu dabigatran. Je k dispozici jako dabigatran etexilát - proléčivo, které po perorálním podání je v plazmě a v játrech konvertováno na účinný dabigatran, působící jako silný kompetitivní a reverzibilní přímý inhibitor trombinu. Inhibuje jak volný trombin, tak trombin vázaný na fibrin i trombinem indukovanou agregaci trombocytů.
Dabigatran etexilát je čelným zástupcem nové generace perorálních antikoagulačních přípravků - přímých inhibitorů trombinu. Přímé inhibitory trombinu mají výrazné antitrombotické účinky díky tomu, že specificky blokují činnost trombinu (volného i vázaného ve sraženině), hlavního enzymu zodpovědného za tvorbu trombu. Dabigatran etexilát na rozdíl od antagonistů vitaminu K, které působí na základě odlišného mechanismu na různé koagulační faktory, zajišťuje účinný, předvídatelný a stálý antikoagulační účinek. Přitom má málo interakcí s jinými léky a žádné interakce s jídlem a nevyžaduje časté kontroly srážlivosti ani úpravy dávkování.2
Studie RE-LY
Po pilotní studii byla účinnost a bezpečnost dabigatran etexilátu ověřena ve velké globální randomizované klinické studii RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy).2,3 V této studii, publikované v časopise New England Journal of Medicine byla porovnávána účinnost a bezpečnost dabigatranu (v zaslepené dávce 2krát denně 110 mg nebo 2krát denně 150 mg) a warfarinu (cílová hodnota INR 2,0 až 3,0) u 18 113 pacientů s nonvalvulární síňovou fibrilací a minimálně jedním dalším faktorem zvyšujícím riziko CMP. Studie probíhala ve více než 900 centrech ve 44 zemích. Pacienti byli v rámci studie sledováni v průměru 2 roky s následnými kontrolami po dobu nejméně 1 roku. Primárním endpointem byl výskyt cévních mozkových příhod (včetně hemoragických) nebo systémové embolizace. Sekundární výstupy zahrnovaly úmrtí ze všech příčin, výskyt cévních mozkových příhod (včetně hemoragických), systémovou embolizaci, plicní embolizaci, akutní infarkt myokardu a úmrtí z cévních příčin (včetně úmrtí na krvácení).
Výsledky této velké studie ukázaly, že dabigatran etexilát v nižší dávce měl, pokud jde o primárně hodnocené parametry, tedy snižování rizika CMP nebo systémové embolizace, srovnatelný účinek s warfarinem. Dabigatran etexilát ve vyšší dávce (2krát 150 mg) byl v tomto směru účinnější než warfarin (dabigatran snižoval riziko CMP o 34%). Velké krvácení se vyskytlo u 3,36% pacientů za rok ve skupině warfarinu, 2,71% pacientů ročně při léčbě 2krát 110 mg dabigatranu (P=0,003) a 3,11% pacientů ročně při léčbě dabigatranem ve vyšší dávce(P=0,31). Hemoragická CMP se vyskytla u 0,38% pacientů ročně ve skupině warfarinu a 0,12% pacientů ročně při podávání nižší dávky dabigatranu (P
Z těchto výsledků vyplynul závěr, že u pacientů se síňovou fibrilací bylo podávání dabigatranu v dávce 110 mg srovnatelné s warfarinem, pokud jde o snížení rizika CMP a systémové embolizace, ale při nižším riziku intrakraniálního krvácení. Při podávání vyšší dávky dabigatranu bylo riziko CMP nižší než u warfarinu, přičemž riziko hemoragie bylo srovnatelné s warfarinem. Dabigatran tedy představuje účinnou a oproti warfarinu bezpečnější možnost pro pacienty se síňovou fibrilací a dalšími riziky pro vznik CMP. Dabigatran etexilát se v porovnání s warfarinem vyznačuje srovnatelnou účinností, ale vyšší bezpečností. Vysvětlení pro vyšší bezpečnost dabigatranu oproti warfarinu je možno hledat v odlišnostech mechanismu účinku. Warfarin inhibuje řadu faktorů hemokoagulace (faktory II, VII, IX, X a proteiny C a S). Dabigatran inhibuje pouze trombin, vyznačuje se tedy pouze antitrombotickým účinkem při zachování řady hemostatických mechanismů systému koagulace; dabigatran nezvyšuje proto tolik riziko krvácení.2,3
Analýza podskupin studie RE-LY
Pacienti po CMP nebo TIA
V časopise The Lancet Neurology byla publikována v rámci dalšího vyhodnocování studie RE-LY analýza výsledků podskupiny pacientů s FS, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku.4Dílčí analýza výsledků studie RE-LY zahrnovala podskupinu 3 623 pacientů s FS, kteří před zařazením do studie prodělali CMP nebo TIA. Výsledky subanalýzy byly v souladu s celkovými výsledky studie, které se týkaly hlavních cílů - účinnosti a bezpečnosti. Totéž potvrdila interakční analýza, podle které výsledky u pacientů s předchozí cévní mozkovou příhodou nebo TIA odpovídaly celkovým výsledkům zjištěným ve studii RE-LY.
Z hlediska kombinovaného parametru, kterým byl výskyt CMP a systémové embolizace, vedl dabigatran etexilát v dávce 150 mg u podskupiny pacientů po předchozí cévní mozkové příhodě nebo TIA v souladu s výsledky hlavní studie RE-LY k výraznému 25% snížení relativního rizika ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem. Daný rozdíl ale nedosáhl hranice statistické významnosti kvůli pětinásobně menší velikosti této dílčí populace ve srovnání s celkovou populací studie RE-LY. Obě dávky dabigatran etexilátu (110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně) navíc ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem vykázaly velmi výrazné snížení výskytu intrakraniálního krvácení. Tato zjištění podporují přesvědčivé výsledky studie RE-LY v prevenci CMP a systémové embolizace pomocí dabigatran etexilátu u podskupiny pacientů, kteří mají ještě 2,5krát vyšší riziko ve srovnání s typickými pacienty s FS bez předchozí CMP nebo TIA (jejichž riziko je 5krát vyšší než u zdravé populace.
Pacienti s FS z center s horší kontrolou INR
Další analýza výsledků studie RE-LY se týkala účinnosti a bezpečnosti dabigatranu v prevenci CMP u nemocných s FS, a to zvláště v centrech s horší kontrolou INR (International Normalised Ratio) při léčbě warfarinem. Autoři pro každé zúčastněné centrum spočetli dobu, po kterou měli nemocní na warfarinu cílové INR. Ukázalo se, že léčba dabigatranem se jeví jako nejvhodnější právě v těch centrech, kde mají problémy udržet antikoagulované nemocné v ideálním rozmezí INR. V těchto případech dabigatran výrazně snižoval výskyt nežádoucích kardiovaskulárních komplikací i mortalitu oproti léčbě warfarinem. Vliv dávky 150 mg dabigatran etexilátu na redukci rizika cévních mozkových příhod a dávky 110 mg na redukci rizika krvácení byl konzistentní ve všech analyzovaných centrech.
Pacienti po operaci
V roce 2012 byla publikovaná v časopise Circulation nová analýza studie RE-LY, která se zabývá výskytem perioperačních krvácivých a trombotických příhod u pacientů, kteří podstoupili v průběhu sledování nějaký chirurgický zákrok.5 Během studie RE-LY podstoupilo 4 591 pacientů alespoň jednu operaci. Mezi nejčastější důvody pro chirurgické zákroky byla implantace kardiostimulátoru/defibrilátoru (10,3 %), stomatologické výkony (10,0 %) a diagnostické výkony (10,0 %). Hlavní výsledky analýzy ukázaly podstatně nižší výskyt závažného krvácení u obou režimů dávkování dabigatran etexilátu ve srovnání s warfarinem, pokud byla operace provedena během 48 hodin. Výskyt cévních mozkových příhod a všech dalších tromboembolických komplikací, zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, systémové embolie, infarkty myokardu nebo plicní embolie, byl nízký a nelišil se významně mezi léčebnými skupinami.
Nová analýza studie RE-LY, ukázala, že podávání dabigatran exetilátu umožňuje pacientům podstoupit operační výkony rychleji a zkrátit dobu, kdy pacienti nejsou spolehlivě chráněni proti mozkové příhodě. Kromě toho studie zjistila, že přerušení léčby dabigatran etexilátem do 48 hodin po operaci bylo spojeno s nižším rizikem perioperačního krvácení ve srovnání s podobnou dobou přerušení při léčbě warfarinem. Byly zaznamenány čtyři perioperační hemoragické mozkové příhody ve skupině léčené warfarinem, ale ani jedna u obou režimů dávkování dagigatran etexilátu. Analýza ukázala, že významně více pacientů léčených dabigatran etexilátem bylo schopno podstoupit operaci do 48 hodin od ukončení léčby ve srovnání s pacienty užívajícími warfarin (46 % u pacientů užívajících dabigatran 150 mg dvakrát denně/110 mg dvakrát denně oproti 11 % u warfarinu, p< 0,001). V první řadě je to dáno specifickými farmakokinetickými vlastnostmi léčivého dabigatran etexilátu včetně krátkého plazmatického poločasu (12–17 hodin oproti cca 36 hodinám u warfarinu) a mnohem rychlejším nástupem a odezněním antikoagulačního účinku. V této analýze se potvrdila výhoda dabigatran etexilátu - nižší výskyt perioperačních hemoragických cévních mozkových příhod oproti warfarinu. Výsledky ukázaly, že při terapii dabigatran etexilátem je na kratší dobu možné léčbu vysadit, aniž by se zvýšilo riziko krvácení.
Prognóza pacientů po závažných krvácivých příhodách
Výsledky další analýzy prezentované na Výročním kongresu American Society of Hematology 2012 v Atlantě (USA) ukázaly, že u pacientů se závažným krvácením byla léčba dabigatran etexilátem ve srovnání s warfarinem spojena s nižší mortalitou a kratší délkou pobytu na jednotce intenzivní péče.6 Údaje v souhrnné post hoc analýze pěti klinických studií fáze III s dabigatran etexilátem ukazují trend lepší prognózy po závažném krvácení při léčbě tímto přípravkem ve srovnání s warfarinem.
Krvácení je známou potenciální komplikací léčby u všech antikoagulancií. Výsledky analýzy naznačují, že pacienti, u nichž dojde k závažnému krvácení při léčbě dabigatranem, mají lepší prognózu přežití než pacienti na warfarinu. Výsledky naznačují, že standardní klinické postupy u pacientů s krvácivými příhodami zabírají stejně dobře u pacientů léčených dabigatranem jako u pacientů na warfarinu, aniž by se zvýšily náklady na zdravotní péči. Nové post hoc analýzy porovnávají zvládání krvácivých komplikací a následky po těchto závažných příhodách v souvislosti s dabigatran etexilátem a warfarinem v samotné studii RE-LY, stejně jako v souhrnné analýze pěti studií fáze III v indikacích týkajících se prevence cévních mozkových příhod u nevalvulární fibrilace síní (FS), akutní léčby a sekundární prevence žilní tromboembolické nemoci (VTE). Tyto studie trvaly 6 až 36 měsíců a bylo do nich zařazeno 26 757 pacientů. Pacienti užívající dabigatran etexilát byli rizikovější ve srovnání s pacienty léčenými warfarinem – byli starší, měli nižší clearance kreatininu naznačující mírně zhoršenou funkci ledvin a častěji užívali léky s kyselinou acetylsalicylovou či jiná nesteroidní antirevmatika.
Analýza závažného krvácení s fatálními následky ve studii RE-LY prokázala významně nižší mortalitu u pacientů léčených dabigatran etexilátem ve srovnání s pacienty léčenými warfarinem (pravděpodobnost 0,56 u dabigatranu 150 mg a 110 mg ve srovnání s warfarinem, p=0,009). Navíc v této studii byla délka pobytu na JIP a koronární jednotce významně kratší u pacientů léčených dabigatran etexilátem, než u pacientů léčených warfarinem (1,6 nocí oproti 2,7 nocí, p=0,01).
V souhrnné analýze pěti klinických studií fáze III, do kterých byli zařazeni pacienti s FS i VTE, se ukázal trend (p=0,052, n.s.) nižší úmrtnosti do 30 dní od prvního významného krvácení spojeného s dabigatran etexilátem v porovnání s warfarinem. Tyto analýzy naznačují, že i v případě, kdy není k dispozici konkrétní protilék a dojde k závažnému krvácení, mohou pacienti léčení dabigatran etexilátem očekávat lepší výsledky než pacienti léčení warfarinem. Příznivý poměr přínosů a rizik léčby dabigatran etexilátem potvrzují hodnocení bezpečnosti regulačními orgány, včetně Evropské lékové agentury (EMA) a americké FDA. Poslední aktualizované zprávy FDA uvádějí výsledky hodnocení Mini-Sentinel, které ukazují, že výskyt krvácivých příhod v souvislosti s podáním dabigatran etexilátu novým pacientům není vyšší než rizika spojená s podáním warfarinu. Konkrétně u intrakraniálního krvácení a krvácení do zažívacího traktu byla kombinovaná míra výskytu (za 100 000 rizikových dní) 1,8 až 2,6 krát vyšší u pacientů nově léčených warfarinem než u pacientů nově léčených dabigatran etexilátem. Nedávno prezentované výsledky studie RELY-ABLE ukazují, že léčebné účinky a příznivý bezpečnostní profil dabigatran etexilátu jsou dlouhodobě konzistentní.7
Farmakoekonomické aspekty dabigatran etexilátu
Farmakoekonomická analýza, publikovaná v časopise Thrombosis and Haemostasis,8 ukázala, že dabigatran etexilát je ve srovnání se současnými možnostmi léčby nákladově efektivní, zejména v reálné klinické praxi. Nákladová efektivita je dána účinnější prevencí ischemické CMP a snížením devastujícího intrakraniálního krvácení při léčbě dabigatran etexilátem v porovnání se správně vedenou léčbou warfarinem u pacientů s fibrilací síní. Při porovnání nákladů na dabigatran etexilát se současnou léčbou, včetně warfarinu, se průměrně ušetřilo 4 733 kanadských dolarů (CAD) na jednoho pacienta v prevenci CMP, včetně všech dalších nákladů souvisejících s tímto onemocněním.
Závěr
Dabigatran etexilát je perorálně podávaný přímý reverzibilní kompetitivní inhibitor trombinu, jehož předností je dávkování jednou denně bez nutnosti titrace, rychlý nástup a pokles účinku. Představuje výhodnou možnost pro prevenci a léčbu CMP u pacientů s fibrilací síní. Má příznivý bezpečnostní profil, nízký potenciál lékových interakcí a neinteraguje významně s potravinami. Během léčby není nutná laboratorní kontrola krvácivosti a srážlivosti. Po americké FDA v roce 2010 byl dabigatran (přípravek Pradaxa) zaregistrován v roce 2011 Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro prevenci cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a s jedním nebo více rizikovými faktory.
Literatura
1. Tomek A. Fibrilace síní a cévní mozková příhoda. Postgrad Med 2011;13,Suppl. 1:18-23.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.
4. Diener HC, Conolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous TIA or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9:1157-1163.
5. Healey JS, et al. Peri-procedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared to warfarin: Results from the RE-LY randomized trial. Circulation 2012;126:343-8.
6. Majeed A, et al. Management and outcomes of major bleeding on dabigatran or warfarin. Poster 19, Session 332: Antithrombotic Therapy 11. Presented on 8 December 2012 at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, 2012.
7. Connolly SJ, et al. Randomized comparison of the effects of two doses of dabigatran etexilate on clinical outcomes over 4.3 years: results of the RELY-ABLE double-blind randomized trial. Clinical Science: Special Reports: Valvular Heart Disease, PAD, Atrial Fibrillation: International Perspectives. Presented on 7 November 2012 at the American Heart Association Scientific Sessions, 2012.
8. Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, et al. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: A Canadian payer perspective. Thromb Haemost 2011;105:908-19.
