21.11.2007 Prevalence chronického srdečního selhání (CHSS) se v evropských zemích pohybuje v rozmezí 0,4 až 2 % obecné populace, přičemž s výrazným vzestupem je třeba počítat především ve vyšších věkových skupinách. Současná terapie je zaměřena nejen na ovlivnění symptomů, ale především na ovlivnění výskytu a progrese srdečního selhání a na snížení mortality. Významnou skupinu léčiv používaných u chronického srdečního selhání představují blokátory receptorů pro angiotenzin II (sartany). Mechanismus působení sartanů

Historie podávání sartanů vyplývá z předpokladu vyššího účinku při ovlivnění cílových struktur. Zatímco sartany blokují až samotné receptory pro angiotenzin II (receptory typu AT1), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu zasahují do syntézy angiotenzinu II. Tvorba tohoto enzymu může probíhat i alternativní („non-ACE“) cestou, a to prostřednictvím chymáz, tkáňového aktivátoru plazminogenu či catepsinu G. Na základě rozdílného místa zásahu byla přirozeně očekávána i jejich vyšší klinická účinnost.

Molekula angiotenzinu II má možnost vazby na receptory typu AT1, ale i na AT2. Mezi těmito receptory je však markantní rozdíl, který je dán jednak odlišnou distribucí (AT1 – cévní stěna, ledviny, nadledviny, srdce, játra, endometrium, mozek, periferní sympatická nervová zakončení; AT2 – zejména ve fetálních tkáních, u dospělého pak v mozku, nadledvinkách, ovariích, děloze či v endotelu), jednak odlišnou funkcí (AT1 – vazokonstrikce, centrální a periferní stimulace sympatického nervového systému, formace extracelulární matrix s tvorbou fibrotických depozit, uvolnění aldosteronu, vazopresinu či endotelinu, zvýšení tubulární reabsorpce natria, kontrola hypertrofie cévní stěny a myokardu; AT2 – inhibice proliferace buněk, kontrola diferenciace a vývoje buněk či možný vazodilatační účinek) a jednak strukturou, která je dána kódováním různými geny (AT1 – chromosom 3: 3q21-q25; AT2 – chromosom X: Xq22-q23). O významu receptorů AT1 svědčí i studie se zvířaty. Například transgenní myši s vysokou prezencí receptorů AT1 trpí závažnou srdeční hypertrofií a obvykle umírají během několika dní po narození.

Postavení sartanů v současné medicíně

Sartany byly uváděny na trh (první byl losartan) s cílem nabídnout pacientům spolehlivou účinnost, ale zároveň, zejména v porovnání s inhibitory ACE, i vyšší bezpečnost (především nižší výskyt suchého dráždivého kašle, který při podávání inhibitorů ACE vzniká jako důsledek zpomalené degradace bradykininu a objevuje se u 5–10 % nemocných). V současné době je tedy terapeutický potenciál sartanů (v ČR jsou v současné době registrovány následující účinné molekuly sartanů: losartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, kandesartan, telmisartan a olmesartan-medoxomil) využíván především v indikacích esenciální hypertenze a chronické srdeční selhání.

Především v souvislosti s léčbou srdečního selhání se nám v nedávné době dostaly do rukou velice zajímavé výsledky rozsáhlých klinických studií, ve kterých byla hodnocena účinnost valsartanu, jenž je v České republice registrován ve formě perorálních tablet pod názvy Diovan (Novartis) a Valsacor (Krka).

Sartany a srdeční selhání

První klinické studie se sartany u chronického srdečního selhání prokázaly zlepšení hemodynamických parametrů a zlepšení tolerance zátěže. V porovnání s inhibitory ACE nebyl hned v několika randomizovaných klinických studiích zjištěn pozitivní vliv na prodloužení očekávané délky života u pacientů s levostrannou srdeční dysfunkcí.

Autoři systematického přehledu pojednávajícího celkem o 17 kontrolovaných studiích dospěli k závěru, že současné podávání sartanů a inhibitorů ACE není spojeno s dalším poklesem mortality, a to v porovnání s inhibitory ACE samotnými, přesto však takto léčení pacienti byli méně přijímáni k hospitalizaci. Ani rozsáhlá prospektivní randomizovaná studie (Val-HeFT) analogicky neprokázala aditivní vliv podávání valsartanu v dávkách 40–160 mg 2× denně ke stávající léčbě diuretiky a inhibitorem ACE na očekávanou délku života u pacientů se srdečním selháním, přesto však opět potvrdila nižší počet hospitalizací.

Léčba sartany je však spojena s podstatným snížením mortality v porovnání s placebem. Toto tvrzení vychází z rozsáhlé metaanalýzy, zahrnující 1 896 pacientů se srdečním selháním léčených losartanem.

V dosavadních klinických studiích jsou sartany v porovnání s inhibitory ACE mnohem lépe snášeny. K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům přitom patří hypotenze a reverzibilní selhání ledvin.

Velmi cenných výsledků jsme se dočkali i ze studie CHARM (Candesartan in heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), které se zúčastnilo na 3 023 pacientů se srdečím selháním (dle NYHA II–IV s ejekční frakcí nad 40 %) léčených
buď kandesartanem, nebo placebem. Hlavním sledovaným parametrem byl výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin (KV) nebo přijetí k hospitalizaci z důvodu KV onemocnění. Během tříletého sledování nebyl mezi oběma skupinami zjištěn statisticky významný rozdíl s ohledem na výskyt úmrtí, avšak ve skupině léčené kandesartanem byl zaznamenán nižší počet pacientů přijatých k hospitalizaci (230 vs. 279, p=0,017).

Důležité jsou rovněž výsledky studie VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) se 14 703 pacienty se srdečním selháním a ejekční frakcí nižší než 40 %, jimž byly podávány captopril, valsartan, nebo oboje, a to půl dne až deset dní po akutním infarktu myokardu. Během dvou let sledování zemřelo ve skupině léčené valsartanem 979 pacientů, zatímco ve skupině léčené kombinací pouze 941 a v captoprilové skupině 958 (bez zaznamenaného statisticky podloženého rozdílu). Podávání kombinace však bylo spojeno s největším výskytem nežádoucích účinků. Valsartan se tedy zde ukázal jako podobně účinný jako inhibitor ACE kaptopril.

Závěr

Dosavadní poznatky o blokátorech receptorů 1 pro angiotenzin II u srdečního selhání a po infarktu myokardu můžeme shrnout:

• Indikace sartanů jsou podobné indikacím inhibitorů ACE.
• Sartany představují léčiva volby u srdečního selhání při intoleranci inhibitorů ACE.
• Výhody kombinační léčby inhibitory ACE a sartanů na mortalitu nebyly potvrzeny. Tuto kombinaci je možno použít u nemocných s kontraindikacemi či netolerancí beta-blokátorů.

Literatura u autora