V České republice a dalších rozvinutých zemích dochází k výraznému stárnutí populace, které bude nadále pokračovat. Díky prodlužování průměrného dožití se zvyšuje i incidence nemocí charakteristických pro seniorský věk, včetně Alzheimerovy choroby a dalších demencí. Proto je důležité hledat rizikové faktory vzniku demence a postupy, jak tyto faktory ovlivnit.

Krevní tlak a riziko demence

Zásadní složkou prevence vzniku demencí je stanovení rizikových faktorů, které ke vzniku demence přispívají, a snaha o omezení těchto rizik. Vysoký krevní tlak patří k významným rizikovým faktorům vzniku demence ve vyšším věku. Výzkum se proto zaměřil na hledání souvislost mezi léčbou hypertenze a snížením rizika vzniku demence. Jak ukázaly klinické studie, léčba hypertenze snižuje riziko vzniku demence, ale účinnost různých antihypertenziv ve svém vlivu na výskyt demence je vyjádřena v různé míře. V prevenci vzniku demencí se jako nejúčinnější ukázal kalciový blokátor nitrendipin.

Působení nitrendipinu

Nitrendipin patří k tzv. dihydropyridinovým kalciovým blokátorům. Mechanismem antihypertenzního účinku nitrendipinu je inhibice vstupu iontů vápníku do buněk prostřednictvím blokády průniku kalcia do kalciových kanálů typu L v buňkách hladké svaloviny cév s následnou systémovou vazodilatací. Podávání nitrendipinu je indikováno k léčbě arteriální hypertenze (zvláště systolické hypertenze a hypertenze ve stáří) a anginy pectoris. Výsledky klinické studie označené jako Syst-Eur ukázaly, že nitrendipin chrání i centrální nervový systém tím, že snižuje riziko vzniku cévních mozkových příhod a rozvoje demencí.

Studie Syst-Eur: důkaz preventivní role nitrendipinu

Kardiovaskulární prevence

Studie Syst-Eur patří k nejvýznamnějším studiím 90.let. Byla původně zacílena především na hodnocení účinnosti nitrendipinu v terapii izolované systolické hypertenze u seniorů. Do studie bylo zařazeno 4 695 pacientů průměrného věku 70 let, jejichž systolický tlak (TK) byl vyšší než 160 mmHg a diastolický nižší než 95 mmHg. V první, dvojitě slepé fázi studie (průměrné trvání: 2 roky), byli pacienti randomizováni na skupinu nitrendipinu (při nedostatečném snížení TK byl přidán enalapril, případně hydrochlorothiazid) a skupinu placeba. Dávkování léčiv bylo takové, aby bylo dosaženo systolického TK 150 mmHg, s minimálním poklesem o 20 mmHg.

Výsledky studie ukázaly, že na konci studie poklesl ve skupině placeba (n=2297) medián systolického TK o 13 mmHg a diastolického o 2 mm Hg a v aktivně léčené skupině (n=2398) se snížil medián systolického TK o 23 mm Hg a diastolického TK o 7 mmHg. Rozdíly mezi skupinami odpovídaly 10,1 mm Hg (95% CI 8,8–11,4) pro systolický TK a 4,5 mmHg (95% CI 3,9–5,1) pro diastolický TK. Cílového tlaku dosáhlo 21,4 % pacientů ve skupině placeba a 43,5 % pacientů ve skupině aktivní léčby. Rozdíl poklesu tlaku mezi skupinami byl signifikantní (p

Vzhledem ke zjištění, že riziko CMP kleslo v aktivně léčené skupině signifikantně o 42 % oproti placebu, a výskyt kardiovaskulárních příhod byl snížen o 31 %, byla tato dvojitě zaslepená fáze předčasně ukončena a následovala otevřená fáze, trvající v průměru 4 roky Syt-Eur 2), v které všichni pacienti dostávali aktivní léčbu. Výsledky ukázaly, že ve skupině léčené od začátku nitrendipinem přetrvávalo snížené riziko iktů a výskyt všech kardiovaskulárních příhod zůstal významně snížen až do konce sledování. Výskyt CMP a kardiovaskulárních příhod u skupiny léčené aktivně od počátku poklesl oproti pacientům, u nichž byla léčba zahájena opožděně výskyt - výskyt CMP o 28% (p=0,01) a kardiovaskulárních příhod o 15% (p=0,03). Jinak vyjádřeno, 6leté sledování ukázalo, že okamžité nasazení léčby založené na nitrendipinu zabrání (oproti o 2 roky opožděnému nasazení této léčby) u 1000 pacientů vzniku 17 CMP a 25 závažných kardiovaskulárních příhod. Tyto výsledky ukázaly, že u starších pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí je vhodné zahájit léčbu nitrendipinem co nejdříve. Tolerance nitrendipinu i při dlouhodobém podávání byla velmi dobrá, srovnatelná s placebem.

Prevence demencí

V rámci studie Syst-Eur byl hodnocen také výskyt demence (pomocí tzv. Mini Mental State Examination, MMSE). U pacientů s podezřením na demenci (na základě hodnot MMSE) byli vyšetřeni podrobněji. V průběhu dvojitě zaslepené fáze studie vzniklo 32 nových případů demence (23 bylo diagnostikováno jako Alzheimerova, 2 jako vaskulární a 7 jako smíšená demence). Z těchto 32 případů vzniklo 21 v kontrolní skupině a 11 ve skupině nitrendipinu. Nitrendipin během zaslepené fáze studie významně snížil (oproti kontrole) výskyt demence o 57 % (P=0,048). Na konci otevřené fáze přetrvával signifikantně nižší výskyt demencí ve skupině nitrendipinu (o 55 %), přičemž poklesl výskyt Alzheimerovy nemoci i vaskulární demence. Analýza ukázala, že léčba nitrendipinem u 1000 starších pacientů s hypertenzí po dobu 5 let může zabránit vzniku 20 případů demence.

Jakými mechanismy brání nitrendipin vzniku demence

Výsledky studie Syst-Eur dokázaly, že nitrendipin snižuje výskyt CMP, vaskulární demence i Alzheimerovy nemoci. Zdá se, že ovlivnění snížení výskytu Alzheimerovy nemoci není závislé jen na samotném snížení krevního tlaku, a že dihydropyridinové kalciové blokátory včetně nitrendipinu působí prospěšně i dalšími specifickými mechanismy. Na rozdíl od většiny ostatních antihypertenziv procházejí hematoencefalickou bariérou a váží se především v oblasti kortexu, thalamu a hippokampu, tedy v místech nejčastěji postižených při Alzheimerově nemoci, a prostřednictvím přímé interakce s receptory NMDA (N-methyl-D-aspartát), které jsou spřažené s kalciovými kanály, zabraňují vstupu vápníku do nervových buněk. Kumulace vápníku v neuronech, která s věkem stoupá, a může být spouštěcím mechanismem degenerativních procesů nervové tkáně. Další prospěšný účinek nitrendipinu může být zprostředkován reakcí mozkového cévního systému. U pacientů po cévní mozkové příhodě byl zkoumán vliv nitrendipinu na cerebrovaskulární průtok. Průměrná hodnota systolického TK poklesla, a přitom krevní průtok jak v postischemické, tak ve zdravé hemisféře vzrostl. I tento účinek může být podkladem příznivých účinků nitrendipinu v prevenci demencí.

Nitrendipin v primární prevenci demencí

U některých jiných antihypertenziv byla prokázána také preventivní role, pokud jde o výskyt demence, ale pouze v sekundární prevenci, jako např. ve studii PROGRESS, v které způsobila léčba perindoprilem, příp. indapamidem u pacientů průměrného věku 64 let s CMP či tranzitorní ischemickou poruchou v anamnéze, pokles kompozitního ukazatele rizika demence a rekurentní CMP o 34%, riziko kognitivního poklesu s rekurentní CMP pokleslo o 45%. Pokud jde o účinnost antihypertenziva v primární prevenci demencí, byla účinnost prokázána podle kritérií EBM (evidence-based medicine) pouze u nitrendipinu, jak o tom svědčí výsledky studie Syst-Eur, v které nitrendipin snížil výskyt demence o více než 50%. Nitrendipin na rozdíl od řady jiných antihypertenziv prochází hematoencefalickou bariérou, zlepšuje cerebrovaskulární průtok a v CNS interaguje s receptory NMDA. Tím brání hromadění kalcia v neuronech, působí tedy proti procesu, považovanému za spouštěcí děj vzniku degenerativních procesů v mozku.

Závěr

Nitrendipin je účinné a bezpečné antihypertenzivum ze skupiny dihydropyridinových kalciových blokátorů, jehož účinnost ve snižování výskytu kardiovaskulárních příhod i v primární prevenci vzniku demencí byla prokázána na základě medicíny založené na důkazech. Proto je léčba nitrendipinem výhodná u starších pacientů se systolickou hypertenzí; právě tito pacienti jsou vznikem kardiovaskulárních příhod i demence zvláště ohroženi.

Literatura

Filipovský J, Doležal T, Přikryl R. Nitrendipin. Farmakoterapie 2008;4:373-380.

Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment. New evidence from the Systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002;162:2046-2052.

Poon IO. Effects of antihypertensive drug treatment on the risk of dementia and cognitive impairment. Pharmacotherapy 2008;28:366-375.

Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757–64.

Staessen JA, Thijs L, Fagard R, et al. Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe trial. J Hypertens 2004;22:847-857.