12.12.2003 Imunitní systém, podobně jako další orgánové systémy, trvale obnovuje své specifické buňky, obnovuje strukturní proteiny a produkuje složité organické látky důležité pro imunitní funkce. Z tohoto hlediska patří imunitní systém k velmi aktivním oblastem, které se vyznačují rychlou obměnou a regenerací. Imunitní buňky musí velmi rychle rozlišit antigenní substance a ihned na ně reagovat syntézou proteinů, jako jsou imunoglobuliny, komplementy a enzymy, a současně rychle zvýšit proliferaci a produkci lymfocytů, plazmatických buněk a neutrofilů.

Vzhledem k významné anabolické kapacitě je imunitní systém výrazně závislý na adekvátních nutričních podmínkách. Je to především přívod aminokyselin pro syntézu proteinů, sacharidů jako zdrojů energie a tuku, který se vedle svého energetického významu uplatňuje také jako zdroj mediátorů, a esenciálních složek výživy. Pro funkci imunitního systému je nezbytné rovněž široké spektrum vitaminů a stopových prvků, jež hrají specifickou úlohu v buněčném růstu, diferenciaci a imunitní funkci buněk.

Obecné důsledky malnutrice pro imunitní systém

Proteinová malnutrice má výrazně supresivní účinek na imunitní funkce, protože tlumí rychlou proliferaci imunitních buněk a syntézu pro imunitu důležitých proteinů. Klonová expanze imunitních buněk je energeticky velmi náročná a vyžaduje neobyčejně vysokou spotřebu především esenciálních aminokyselin. Granulocyty a makrofágy, které fagocytují bakterie, cizorodé složky a rozpadlé části buněk, mají poločas života kratší než 12 hodin. Tyto buňky organismus při imunitní zátěži kompletně obmění dvakrát denně. Tělesné zásoby proteinů a jejich denní přívod proto musí být v rovnováze s aminokyselinami, které jsou spotřebovány při proliferaci imunitních buněk a produkci imunoglobulinů a dalších látek proteinové povahy (komplement, enzymy), nutných pro normální funkci imunitního systému. Priorita imunitních funkcí v obraně organismu proti infekci je tak důležitá, že čerpání jde na úkor zásob orgánových proteinů, především proteinů svalové hmoty. Tím se velmi rychle prohlubuje katabolismus, který, pokud není vyrovnán dostatečným perorálním, enterálním nebo parenterálním přívodem nutričních substrátů, především aminokyselin a vhodných lipidů, vede k rozvoji imunosuprese (hlad je z tohoto pohledu významné imunosupresivum), dochází i k porušení dalších orgánových funkcí a nakonec ke zhroucení dusíkové rovnováhy a energetiky organismu. Jinými slovy, malnutrice způsobuje potlačení klonové expanze, snížení fagocytózy a potlačení produkce protilátek.
Izolovaný výskyt energetické malnutrice je poměrně vzácný. Nejčastější formou je kombinovaná proteino-energetická malnutrice. Při rozvoji energetické malnutrice dochází k pomalejšímu úbytku zásob proteinů tak, jak to vidíme u marasmu způsobeného chronickými chorobami, nedostatečnou výživou nebo v průběhu mentální anorexie. Při nedostatku energie hrazené cukry a tuky, ale při zachování minimálního přívodu bílkovin a za nepřítomnosti akutního stresu při závažném onemocnění, jsou proteinové zásoby spotřebovávány pomalu a rovněž imunita je alespoň z bazálního hlediska dosti dlouho zachována. Naproti tomu při stresovém hladovění (malnutrice kwashiorkorového typu), kdy organismus je vystaven výrazné patologické zátěži v podobě sepse, polytraumatu, těžkého pooperačního stresu a za současně sníženého přívodu bílkovin, dochází k velmi rychlému vyčerpání proteinových zásob se zhroucením imunity a fatálním koncem. Proteino-kalorická malnutrice postihuje v prvé řadě funkci T-lymfocytů, zvyšuje frekvenci výskytu oportunních infekcí, a tím morbiditu a mortalitu u hospitalizovaných pacientů s malnutricí. Při nedostatečnosti T-lymfocytů se výrazně snižuje reakce opožděné imunity a rychle se rozvíjí deficit IgA. Tento stav predisponuje nemocného k akutním bakteriálním infekcím, ale také k onemocněním, jako je například tuberkulóza. Vliv proteino-energetické malnutrice na imunitní funkce vyjadřuje tab. 1.

Tab. 1.  Účinek imunonutrice na délku ventilace u infekčních komplikací
Zdroj	Délka hospitalizace	Použití ventilátoru
	Imunonutrice	Kontrola	Imunonutrice	Kontrola
Gottschlich et al,37 1990	-	-	9 (4,5)	10 (2,5)
Moore et al,39 1994	5,5 (0,8)	8,6 (3,1)	1,9 (0,9)	5,3 (3,1)
Kudsk et al,40 1996	5,8 (1,8)	9,5 (2,3)	2,4 (1,3)	5,4 (2)
Ross Products Division of Abbott Laboratoires, 1996*	14,8 (19,6)	12 (10,9)	14,3 (22,4)	10,8 (12,8)
Engel et al,41 1997	19 (7,4)	20,5 (5,3)	14,8 (5,6)	16 (5,6)
Mendez et al,42 1997	18,9 (20,7)	11,1 (6,7)	16,5 (19,4)	9,3 (6)
Rodrigo and Garcia,46 1997	8 (7,3)	10 (2,7)	-	-
Weimann et al,43 1998	31,4 (23,1)	47,4 (32,8)	21,4 (10,8)	27,8 (14,6)
Atkinsonet al,15 1998	10,5 (13,1)	12,2 (23,2)	8 (11,1)	9,4 (17,7)
Galban et al,16 2000	18,2 (12,6)	16,6 (12,99	12,4 (10,4)	12,2 (10,3)
*nepublikované údaje	Heyland DK. JAMA 2001;286:944-953.

Vliv specifických nutričních komponent na imunitní funkce

Aminokyseliny
Nedostatek aminokyselin ve výživě se projevuje dvojím způsobem. Celkový nedostatek aminokyselin, zejména esenciálních, vede k již zmíněné snížené syntéze proteinů a proteinovému katabolismu, který sám o sobě snižuje imunitní reakce. Vedle tohoto obecného účinku se uplatňuje i specifický imunomodulační účinek některých aminokyselin.

Glutamin
Glutamin je aminokyselina zcela mimořádného významu, která plní v organismu dvě odlišné funkce, z nichž však každá ovlivňuje imunitní systém. Glutamin je hlavním energetickým substrátem pro rychle se dělící buňky. Dodává proliferující tkáni a její diferenciaci množství ATP (adenosintrifosfát) srovnatelné s glukózou, a tak se uplatňuje zejména ve tkáních s rychlým obratem buněk, jako je kostní dřeň, některé složky lymfatické tkáně a střevní mukóza. Pro střevní mukózu má glutamin zcela zásadní význam, jeho nedostatek vede k poškození bariérové funkce střeva a k pronikání endotoxinu a případně i bakterií ze střevního lumen do krevního oběhu. Porušení střevní bariéry při deficitu glutaminu a závažné malnutrici současně se snížením aktivity imunitních buněk při nedostatku glutaminu vede k rychlé invazi patogenů do vnitřního prostředí a rozvoji infekce, případně sepse.
Glutamin je důležitým nosičem dusíku v proteinech a má význam pro syntézu purinů a pyrimidinu. Z tohoto hlediska je nezbytným pro dělení buněk a pro jejich diferenciaci, přičemž tato úloha stoupá se zvyšující se zátěží organismu (stres, popálení, polytrauma, sepse). Deprivace glutaminu v monocytech snižuje odpověď na povrchové antigeny a intenzitu fagocytózy. Tyto mechanismy jsou pravděpodobně odpovědné za snížení mortality a omezení rozvoje infekčních komplikací u nemocných v kritickém stavu, pokud potřeba glutaminu je dostatečně doplněna.

Arginin
Působení argininu v imunitě souvisí s tvorbou oxidu dusnatého při boji hostitele s infekcí. V těle je arginin produkován v cyklu močoviny z ornitinu. Arginin je silný stimulátor vylučování somatototropního hormonu a inzulinu, a tím vede k zesílení anabolických procesů. Zvýšením trofiky tkání a proteosyntézy vlivem argininu se dosáhne imunostimulačního účinku, zvyšuje se proliferace imunitních buněk, takže po podání roztoků bohatých na arginin lze sledovat zvýšení počtu lymfocytů a zlepšenou transformaci lymfocytů po mitogenech.
Arginin dává oxidativní cestou vznik molekule oxidu dusnatého, především v endoteliálních buňkách, makrofázích, neutrofilech a nervových buňkách. Produkce oxidu dusnatého je odpovědí na vliv endotoxinu a na regulační účinek cytokinů. Oxid dusnatý má další mediátorové účinky, např. vazodilatační působení v oblasti zánětu a vliv na inhibici bakterií. Účinky orgánově specifických aminokyselin s imunomodulačním účinkem uvádí tab. 2.

Tab. 2. Specifický farmakologický účinek aminokyselin
Substrát	Účinek
Arginin	stimulace imunity
	? tvorba NO
	? thymotropní účinek,
	antineoplastický účinek
Glutamin	udržení střevní bariéry (toxiny, hladovění, záření)
	? substrát pro dělení buněk
	(mukóza, kostní dřeň)
Takeshita M. Metab Nutr 1987

Nukleotidy
Normální imunitní funkce vyžaduje přívod ribonukleové kyseliny (RNA) ve stravě. Imunomodulační účinek RNA byl prokázán na modelech s vyloučením ribonukleové kyseliny z diety. V tomto případě dochází k poklesu hladiny interleukinu 2, potlačení buněčné imunity a snížení rezistence proti infekci. Naproti tomu podání RNA v jedné ze studií signifikantně zlepšovalo imunitní odpověď a snižovalo mortalitu.

Lipidy
Lipidy ve formě nutričních substrátů podávaných enterálně i parenterálně prokazují výrazné mediátorové a imunomodulační účinky. Zvýšený přívod polynenasycených mastných kyselin řady omega-6 působí jako prekursory eikosanoidů, prostaglandinů a tromboxanů. U této skupiny polynenasycených mastných kyselin převažuje účinek prozánětlivý, vazokonstrikční a zvyšující permeabilitu kapilár. Naproti tomu mastné kyseliny obsažené v rybím oleji, které patří do skupiny omega-3, mají výrazný účinek cytoproliferativní, protizánětlivý, vazodilatační a antipermeabilní. Dále polynenasycené mastné kyseliny řady omega-3 snižují imunosupresi, omezují výskyt infekčních komplikací a zabraňují nepříznivým reakcím v sepsi a při rozvoji syndromu multiorgánové dysfunkce a diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Přehled fyziologických a metabolických účinků polynenasycených mastných kyselin řady omega-3 a omega-6 podává tab. 3. Zvýšení omega-6 mastných kyselin může stimulovat zánětlivou reakci především cestou zvýšení koncentrace TNF-alfa. Zvýšená zánětlivá reakce však může být při kritických stavech spouštěcím momentem pro rozvoj systémové zánětlivé reakce a v jejím důsledku i šokové plíce, případně syndromu multiorgánové dysfunkce. Z těchto důvodů je při bouřlivém průběhu zánětlivých procesů doporučeno vyvážené podání omega-3, které mají protizánětlivý účinek, omega-6 s prozánětlivým a imunostimulačním účinkem a triacylglycerolů se střední délkou řetězce (MCT - medium chain triacylglycerols), které se ve vztahu k imunitě a zánětlivé reakci chovají neutrálně.

Tab. 3. Přehled účinků omega-3 a omega-6 polynenasycených mastných kyselin v i.v. tukových emulzích a enterální výživě
	omega-3	omega-6
	PGI3, zvýš. TXA3	zvýš. TXA2, PGE2
Agregace trombocytů	sníž.	zvýš.
Plicní vazokonstrikce	sníž.	zvýš.
Viskozita krve	sníž.	plus minus
Fluidita membrán	zvýš.	sníž.
Propustnost kapilár		zvýš.
Imunomodulace (závisí na dávce)	sníž. TNF, IL-1	malá d.zvýš. , velká d.sníž.
Nádorová kachexie	sníž.	zatím neznáme
Mannert, Askanazi. Clin Nutr 1993

Imunomodulancia přírodního původu

V posledních letech jsou zkoumána imunomodulancia, většinou z hub a vyšších rostlin. Jde o velmi pestrou a chemicky různorodou skupinu látek s imunomodulačním účinkem, jako je ribonukleová kyselina z kvasnic a polysacharidy z houby hlívy ústřičné (Pleurotus ostreatus). Polysacharidy typu beta-D-glukanů simulují přirozenou imunitní odpověď organismu aktivací imunitního systému, zejména makrofágů, neutrofilních granulocytů a buněk typu přirozených zabíječů (natural killer cells).
Kvasinky, ale také houby a vyšší plísně tvoří široké spektrum polysacharidů, z nichž některé mají zcela unikátní regulační a metabolické účinky. Význačné vlastnosti v tomto smyslu mají extracelulární a intracelulární polysacharidy, které patří do skupiny beta-glukanů, nebo přesněji beta-(1-3)-D-glukanů. Podle experimentálních i některých klinických studií se glukany vyznačují antibakteriálními, antivirovými a imunomodulačními vlastnostmi, které je možno využít v prevenci i terapii v humánní medicině. Navíc v nejnovější době přitahují tyto látky zájem svými účinky antikoagulačními a protinádorovými, jejichž mechanismus není přesně objasněn.
Imunomodulační a antikancerogenní aktivita je vázána na molekulovou hmotnost, četnost větvení a sterickou konformaci molekul glukanu. Šandula a spolupracovníci popsali fyzikálně- -chemické vlastnosti 1-3-beta-glukanu a jejich vztah k adjuvantnímu imunomodulačnímu účinku a metodu jejich derivatizace, pomocí které je možné dosáhnout lepší solubility a tím i vyšší biologické aktivity.
Nejvyšší imunomodulační a antikancerogenní účinek vykazují beta-D-glukany se stupněm větvení 0,20 - 0,30 a vyšší, a které mají současně vyšší molekulovou hmotnost (100 - 200 kDa). Molekuly strukturně podobné skleroglukanu, například schizofyllan a lentinan, vykazují význačnou antibakteriální a antivirovou aktivitu a snížují výskyt infekčních komplikací v klinických podmínkách. Jedním z důležitých mechanismů, na kterém závisí biologická účinnost beta-glukanu, je jeho vazebná afinita k receptorům na buněčných membránách imunokompetentních buněk (Ross GD, et al. 1999). Na chemické konformaci glukanů, jejich fyzikálně-chemických vlastnostech - především solubilitě a účinnosti vazby na buněčné receptory - závisí intenzita aktivace neutrofilních leukocytů, monocytů, makrofágů a tzv. přirozených zabíječů (natural killer cells).
Přehled glukanů, u nichž byla zjištěna protinádorová, antibakteriální a antivirová aktivita, podává tab. 4.

Tab. 4. Přehled glukanů s protinádorovou, antibakteriální a antivirovou aktivitou
Název	Zdroj	Stupeň
	beta-(1-3)-D-glukanu	rozvětvení
Pachyman	Poria cocos	0,05 - 0,02
Zymosan	Saccharomyces cerevisiae	0,03 - 0,2
Lentinan	Lentinus edodes	0,23 - 0,33
Pleuran	Pleurotus ostreatus	0,25
Skleroglukan	Sclerotinia	0,3
Tylopilan	Tylopilus felleus	0,33
Schizofyllan	Schizophyllum comune	0,33
volně podle J. Velíška, Chemie potravin, Ossis, 1999

Částečně hydrolyzované a solubilizované beta-glukany z kvasnic vykazují v experimentu na zvířeti mimořádné schopnosti v oblasti úpravy fluidokoagulační rovnováhy krve a mohou být perspektivně využity v klinice v profylaxi krvácivých stavů a krevních ztrát.
Mezi další perspektivně pro kliniku významné biologické účinky beta- glukanů je možné zařadit stimulační působení na hematopoezu a mimo jiné i radioprotektivní a antimutagení účinek.
Z tohoto hlediska se jeví beta-glukany jako mimoořádně zajímavé produkty, které především v solubilizované formě mohou být využity jako imunomodulační přípravky ve farmacii a v imunonutrici.

Aplikace imunomodulační výživy v klinických podmínkách

Imunomodulační výživa v chirurgii
Malnutrice se vyskytuje asi u 30 - 50 % pacientů na chirurgických odděleních. Imunodeficitní stav spojený s malnutricí je tedy poměrně častým fenoménem u hospitalizovaných pacientů s chorobami indikovanými k operačnímu výkonu i po chirurgických výkonech. Frekvence výskytu malnutrice a s ním spojeného imunodeficitu s věkem pacientů zřetelně stoupá.
Současný zájem je zaostřen na použití potravinových doplňků s imunomodulačním působením v chirurgii. Účinek imunonutrice spojený s poklesem morbidity a mortality na infekční choroby byl prokázán celou řadou studií. Použití enterální výživy obohacené argininem, glutaminem, omega-3 mastnými kyselinami a ribonukleovou kyselinou zvýšilo odpověď lymfocytů u nemocných s projevy imunosuprese při malnutrici, což vedlo ke snížení počtu infekčních komplikací a k omezení ranných infekcí a komplikujících sepsí u pacientů v kritickém stavu (tab. 5 a 6).

Tab. 5. Účinek imunomodulační výživy (mastnch kyselin) na zánět
	omega-3	omega-6	omega-9
Chemotaxe neutrofilů	sníž.
C-reaktivní protein	sníž.
Produkce NO	sníž./zvš.	zvýš.	zvýš.
Produkce kyslíkových radikálů	sníž./zvýš.	zvýš.	zvýš.

Tab. 6. Účinek imunomodulační výživy (mastných kyselin)
na infekci
	omega-3	omega-6	omega-9
Mycoplasma pneumoniae	sníž.	zvýš.
Sepse z porušení střevní bariéry	sníž.
Peritonitis	sníž.	zvýš.	zvýš.

Imunomodulace ve stáří
Výživa je mimořádně důležitým faktorem ve vývoji imunokompetence a rizika infekčních komplikací stáří. Stárnutí je spojeno se změnami počtu a funkce T-lymfocytů, především buněk CD4+. Stárnutí imunitního systému způsobuje u těchto pacientů zvýšení rizika vzniku infekčních komplikací se všemi důsledky. Imunomodulační výživa ve stáří prokazatelně zlepšuje stimulovanou proliferaci lymfocytů, příznivě ovlivňuje přecitlivělost kůže na antigen a zvyšuje tvorbu interleukinu IL-2.

Zánětlivá střevní onemocnění
U zánětlivých střevních onemocnění typu Crohnovy nemoci jsou velmi často nalézány významné odchylky v proteinovém anabolismu, reakci na zánět a hojení ran. Charakteristická pro tuto nemoc je také rychlá devastace somatického i viscerálního proteinu. Imunosuprese patří mezi časté sekundární projevy Crohnovy nemoci a její závažnost je akcentována mnohdy ještě iatrogenně (léčba kortikosteroidy a imunosupresivy). Ke spojení malnutrice a imunosuprese přispívá dále často přítomná anorexie, hypermetabolismus při febrilních stavech a zhoršená resorpce živin. Celkové katabolické ladění organismu, které je při zánětlivých střevních onemocněních obvyklé, je navíc podporováno zvýšenými koncentracemi TNF-alfa. U pacientů s plně rozvinutou imunosupresí při zánětlivých onemocnění se doporučuje spíše než enterální imunomodulační výživa podání parenterální výživy doplněné nutričními substráty se specifickým imunomodulačním účinkem.

Závěr

Imunomodulační výživa tvoří v současné době kompaktní systém, který využívá různých forem podání (sipping - pomalé upíjení předepsaného dietetika, enterální výživa intrajejunální, parenterální výživa a kombinovaná výživa parenterální a enterální). Význam imunostimulační výživy je tím větší, čím je u nemocného hlubší malnutrice a čím výraznější jsou klinické projevy imunosuprese a proteinového katabolismu a čím je závažnější průběh onemocnění (sepse, těžké polytrauma, rozsáhlé operační výkony). Riziko dále stoupá s věkem nemocného. V současné době existují zejména u těchto typů indikací četné dobře koncipované a průkazné studie, které podporují použití imunostimulační výživy (tab. 7).

Tab. 7. Studie aplikace imunostimulační výživy

u vážně nemocných pacientů

326 studií v letech 1990 - 2000

22 randomizovaných kontrolovaných studií

N = 2 419 pacientů

Heyland DK. JAMA 2001;286:944-953.

Literatura
Kinsela JE, Lokesh B, Broughton S, et al. Dietary polyunsaturated fatty acids and eicosanoids: Potential effects on the modulation of inflammatory and immune cells: An overview. Nutrition 1990;6:24-44.
Calder PC. Dietary fatty acids and the immune system. Nutr Rev 1998;56:S70-83.
Goodwin J, Ceuppens J. Regulation of the immune response by prostaglandis. J Clin Immunol 1983;3:295-315.
Gamrin L, Essen P, Forsberg AM, et al. A descriptive study of skeletal muscle metabolism in critically ill patients: free amino acids, energy-rich phosphates, protein, nucleic acids, fat, water, and electrolytes. Crit Care Med 1996;24:575-583.
Heyland DK. Should immunonutrition become routine in critically Ill patients? Jama 2001;286:944-95.
Moshage H. Cytokines and the hepatic acute phase response. J Pathol 1997;181:257-266.
Bernstain L. Measurement of visceral protein status in assessing protein and energy malnutrition: standard of care. Prealbumin in Nutritional Care Consensus Group. Nutrition 1995;11:169-171.
Wiren M, Permert J, Jarsson J. Alpha-ketoglutarate-supplemented enteral nutrition: effects on postoperative nitrogen balance and muscle catabolism. Nutrition 2002;18:725