14.9.2005 Astma je celosvětový problém zdravotní, sociální i ekonomický. Prevalence neustále stoupá, jen v dětské populaci přesáhla v mnohých zemích světa 10 % a v některých vyspělejších zemích se výskyt astmatu u dětí přenesl dokonce přes magické číslo 20 %. V České republice se dá očekávat obdobná situace jako například v Německu, Rakousku či Francii - podle několika mála studií trpí astmatickými příznaky (resp. pískoty při dýchání, a to v posledním roce) až 16 % dětí ve věku 13-14 let (především dotazníková studie ISAAC). To ovšem neznamená, že mají všichni astmatici stanovenou diagnózu, a tím i adekvátní léčbu. Tyto nečetné, zato metodicky kvalitní studie upozorňují na významný rozdíl mezi výskytem příznaků a stanovením diagnózy. Odhaduje se, že přibližně 300 000 astmatiků nemá v Čechách svého ošetřujícího lékaře jen proto, že se o jejich astmatu v podstatě ani neví. Ať tak či tak, téměř 70 % veškerých případů astmatu začíná ještě v předškolním věku, čím dříve propukne, tím těžší obvykle mívá průběh.
Astma je onemocnění chronické, jehož podstatou je alergický zánět v dýchacích cestách. Tento zánět vzniká jako imunologická odpověď sliznice dýchacích cest na přítomnost antigenu (klasický vzdušný či potravinový alergen, ale i antigeny mikroorganismů, možná i antigeny jiné včetně autoantigenů). Vzhledem k nepochybné genetické dispozici se tato reakce stává nepřiměřenou s přehnaným přilákáním většího počtu imunokompetentních buněk s převahou eozinofilů a T-lymfocytů, a to vzhledem k chemotaktickým faktorům, zvýšené expresi adhezivních molekul, zvýšené činnosti antigen prezentujících buněk a k mnoha dalším mechanismům. Tím se nastartuje nekontrolovaná nadprodukce buněčných mediátorů (interleukinů, růstových faktorů, leukotrienů, prostaglandinů, proteáz aj.), na jejímž konci dochází k aktivaci a degranulaci žírných buněk (vyplavení histaminu a budivých aminů aj.). Dále dochází k nadprodukci alergických protilátek z aktivovaných B-lymfocytů (IgE) a v neposlední řadě dojde ke tkáňovému poškození obranných linií sliznic. Tento víceméně devastující proces má kromě jiného významný vliv na zvýšenou průduškovou pohotovost (bronchiální hyperreaktivitu), což má pochopitelně za následek značnou funkční plicní variabilitu. Na výsledném klinickém projevu se podílí i zvýšená pohotovost k tvorbě hlenu, ke slizničním edémům, jakož i k zvýšenému reflexnímu dráždění (jedna z příčin kašle). Porucha plicních funkcí může být patrna v nativní spirometrii nebo odhalena provokačními (bronchokonstrikčními) testy. Obstrukce má obvykle reverzibilní charakter, který však může při nedůsledné diagnostice a nedostatečné léčbě svou reverzibilitu časem pozbýt. Vzhledem ke genetickým kořenům průduškového astmatu nám k výsledné diagnostice pomáhá rodinná anamnéza, přítomnost jiných alergóz (především potravinové alergie, atopického ekzému a alergické rýmy) i případný přímý průkaz přítomnosti alergických protilátek (IgE), ať již pomocí kožního testování, či pomocí imunologické laboratoře (specifické IgE, event. jiné markery atopie).
Typická anamnéza a typické symptomy podporované typickými nálezy při funkčním i krevním vyšetření však přesvědčivě nevystihují každý individuální případ. Astma je onemocnění mnoha tváří, kde anamnestická data mohou zcela chybět, chybět mohou dokonce klasické dušnosti s absencí učebnicových fenoménů obstrukce (prodloužený výdech, expirační dušnost, pískoty, vrzoty, hvízdoty), může chybět souvislost i objektivní důkaz o příčinných spouštěčích. V klinickém obraze sice vždy dominují respirační symptomy, ale mohou se omezit pouze na kašel, produktivní či naopak suchý, dráždivý. Diagnostika se pak mylně točí kolem infekční etiologie s častou preskripcí protiinfekčních preparátů včetně antibiotik. Alergický zánět je pochopitelně snadným terčem virového či bakteriálního napadení, a mylně se pak infekce či porucha imunity pokládá za primární příčinu recidivujících respiračních infekcí. Diagnostické obtíže provázejí především včasné odhalení pravé astmatické podstaty obtíží u malých dětí. Pokud je kašel provokován námahou či změnou počasí, pokud se objevuje i v noci a pokud není jiné vysvětlení, vždy je potřeba pomýšlet na astma, a to i přesto, že nic jiného pro astma nesvědčí.
Studie založené na přímém průkazu stavu alergického zánětu (bioptické i histochemické vzorky získané při bronchoskopiích, odběr materiálu z bronchoalveolárních laváží, podrobný rozbor vydechovaného vzduchu aj.) odhalily závažnou skutečnost: Zánět je přítomen již u samotného zrodu atopického pochodu, v počátcích i toho nejlehčího astmatu, a to i v případě naprosté klinické stabilizace. Například ireverzibilní ztluštění bazální membrány se může prokázat již u malých kojenců s počínajícím astmatem (za současné přítomnosti respiračních příznaků obstrukce, pozitivní rodinné anamnézy, v optimálním případě za přítomnosti ekzému a vyššího počtu eozinofilů v krevním rozpočtu, a popřípadě i při průkazu vyšších hladin IgE protilátek).
Pro rychlou diagnostickou orientaci specialisty, ale i terénního lékaře slouží závěry zveřejněné Tucsonskou skupinou (Castro-Rodriguez, Martinez aj.), která poměrně srozumitelně a exaktně definovala míru rizika (klinický index) rozvoje průduškového astmatu s přihlédnutím především na nízký věk pacienta. Prvním velkým kritériem je astma rodičů, druhým atopický ekzém samotného dítěte. Malá kritéria jsou tři: obstrukce mimo nachlazení, diagnostikovaná alergická rýma a nález eozinofilů nad 4 % v krevním obraze. Pokud váháme nad pravděpodobnou diagnózou dítěte s obstrukčním nálezem (tentokrát i při nachlazení), pak stačí jedno velké či dvě malá kritéria k předpovědi budoucího perzistujícího astmatu. Specifika tohoto indexu je opravdu velmi vysoká již při prvním obstrukční epizodě - 84 %. Při opakovaných atakách obstrukce se prediktivní hodnota dokonce přiblíží 100 %. Jiné studie poukazují i na pomocný význam vyšších hladin specifických protilátek IgE. Zprvu (v prvních dvou letech) mají vysokou předpovědní hodnotu protilátky proti potravinám, později (od 18. měsíců a dále) prognostickou převahu převezmou protilátky proti vzdušným alergenům, nicméně při pozitivitě obou skupin pravděpodobnost budoucího alergického (i respiračního) onemocnění prudce stoupá - na 80 % a výše.
Zhodnocení rizika, zda se o astma jedná či nikoli, má dalekosáhlý a nenahraditelný význam pro terapeutický plán a z toho plynoucí životní prognózu pacienta. Čím dříve se léčba nasadí, čím intenzivnější a cílenější léčba bude, tím méně k rozvoji alergického zánětu se všemi jeho důsledky dojde. Včasná léčba neznamená jen odstranění akutních příznaků nemoci, ale z dlouhodobého pohledu zabraňuje plíživým ireverzibilním změnám ve sliznici dýchacích cest - zabraňuje takzvané remodelaci (již zmíněná změna tloušťky bazální membrány, dále destruující fibrotizace submukózy, hypertrofie žlázek i hladkých svalů, cévní proliferace, vzplanutí neurogenního zánětu aj.).
Pokud se na podkladě anamnézy, klinického obrazu a základních krevních i jednoduchých kožních testů domníváme, že se o astma nepochybně jedná, pak neprodleně zahájíme adekvátní léčbu. V případě pouhého podezření můžeme, a někdy i musíme vyčerpat další - byť dražší a náročnější - vyšetření (například RTG event. CT plic, podrobnější imunologie, sérologie, bronchoskopie, chloridy v potu, 24hodinová pHmetrie, kardiologie event. jiné). Po vyloučení jiných příčin respiračních symptomů s obstrukcí či bez ní je diagnóza astmatu dostatečně pravděpodobná. V tomto případě je další oddalování léčby neomluvitelné. Včasná léčba v podstatě nezná zásadní rozdíl mezi léčbou dětí a dospělých. Každý lékař by se měl dnes řídit poznatky medicíny založené na důkazech. V tomto duchu nejrozsáhlejší a nejuznávanější dokumenty (doporučující postupy neboli guidelines) vypracovala Globální iniciativa pro astma (GINA), jejíž závěry převzala Česká iniciativa pro astma (ČIPA). Základním kritériem zacílení léčby je rozlišení astmatu podle tíže, a to do čtyř kategorií, resp. stupňů. V následující tabulce uvádíme klasifikaci astmatu podle symptomů a plicních funkcí (tabulka 1 - upraveno podle GINA).

Tab. 1. Klasifikace astmatu

1. stupeň - interminentní	2. stupeň - lehké perzistující
příznaky: méně než 1x týdně a minimální příznaky noční (méně než 2x do měsíce) exacerbace ojedinělé, náhodné,
krátké, lehce zvládnutelné	příznaky: ne každý den, ale častěji než 1x týdně, noční příznaky více než 2x do měsíce, exacerbace relativně lehké
plicní funkce: klidové normální	plicní funkce: klidové normální
3. stupeň - středně těžké perzistující	4. stupeň - těžké perzistující
příznaky: denně, noční příznaky více než 1x týdně, při exacerbacích je zjevně omezena kvalita života včetně spánku	příznaky: denně, časté i noční, exacerbace časté, dlouhé, těžké, hůře zvládnutelné
plicní funkce: výdechový objem za 1 vteřinu (FEV1) mezi 60 až 80 % normy	plicní funkce: FEV1 pod 60 % normy

Pouze u prvního stupně se dovoluje léčit výhradně příznak (obstrukci) pomocí běžných bronchodilatancií (obvykle krátkodobě působící beta2-mimetika = SABA, z nich nejvíce používaný je salbutamol). Od druhého stupně výš je bezpodmínečným požadavkem přístup preventivní, zaměřený na primární podstatu astmatu, a to na nekompromisní zastavení a potlačení zánětlivého procesu.
Hlavními protizánětlivými léčivy jsou inhalační kortikosteroidy (IKS). Protizánětlivý účinek IKS je velmi široký, uplatňuje se prakticky u veškerých imunokompetentních buněk. Výsledkem je potlačení produkce valné většiny mediátorů, tím se zabrání další chemotaxi, ale i proliferaci, resp. obecné aktivitě alergického zánětu, potrhá se cytokinová i receptorová síť, utlumí se produkce protilátek včetně IgE, urychlí se apoptóza (programová smrt) zúčastněných imunokompetentních buněk, sníží se infiltrace i činnost eozinofilů a tak podobně. Zásada podávání IKS je již v samotném názvu - důsledné lokální podání v optimálním inhalačním systému. Systém a forma aplikace se řídí vědeckými poznatky, přáním a dovednostmi pacienta, ale především věkem. U malých dětí se používá dávkovací aerosol aplikovaný výhradně přes inhalační nástavec (dnes nejpoužívanější je nástavec Aero-chamber s maskou či bez masky). Tato praktická poučka by se ovšem měla v případě aerosolového systému uplatnit i pro věk vyšší, a nakonec i v dospělosti, protože distribuce aerosolových částic je při používání nástavce rozhodně rovnoměrnější a depozice aerosolu v dostatečném procentu dosahuje - na rozdíl od přímé ústní aplikace - i do malých dýchacích cest. Na trhu jsou k dispozici klasické i dechem aktivované tlakové aerosoly (MDI, aplikátor Jet, Easi-Breathe), kde použití variant nástavce je rovněž samozřejmostí. Jakmile je však pacient schopen kontrolovaně vyvinout dostatečný nádech (u dětí obvykle kolem pátého roku věku, ale u šikovnějších i dříve), pak se doporučují formy práškové. Na našem trhu jsou k dispozici rozmanité aplikační práškové systémy, namátkou Turbuhaler, Diskus, Easyhaler, Aeroliser, Airmax, HandiHaler aj. Dávka inhalačních kortikosteroidů se opírá o mnohé studie bezpečnosti na straně jedné a dostatečného protizánětlivého efektu na straně druhé. Riziko nežádoucích účinků je prakticky nulové, pokud se dodrží nejpropracovanější principy bezpečného zacházení s inhalačními kortikosteroidy. Tyto zásady najdeme opět v aktivitách nejpovolanějších - v dokumentech GINA a potažmo i ve strategii ČIPA (tabulka 2).

Tab. 2. Strategie léčby astmatu

stupeň astmatu	preventivní léčba	alternativa
1. stupeň intermitentní	není nutná
2. stupeň lehké perzistující	inhalační kortikosteroidy (IKS) max. 500 ug beklometason	antileukotrieny
	dipropionátu (BDP) nebo jeho ekvivalent (např. adekvátní dávky budesonidu, flutikasonu aj.)	nebo
		teofyliny s prodl. účinkem
		nebo
		kromony
3. stupeň středně těžké	inhalační kortikosteroidy (IKS) 200-1000 ug BDP (nebo ekvivalent)	IKS ve vyšší dávce >1000 ug BDP
	PLUS	nebo kombinace
	beta2-mimetika s dlouhodobým účinkem (LABA)	IKS (500-1000 ug BDP nebo ekvivalent)
		PLUS
		antileukotrieny
		nebo
		teofyliny s prodl. účinkem
		nebo
		p.o. beta2-mimetika
4. stupeň těžké	inhalační kortikosteroidy (IKS) >1000 ug BDP (nebo ekvivalent)
	PLUS
	LABA
	PLUS jeden z léků:
	antileukotrieny teofyliny s prodlouženým účinkem
	p.o. kortikosteroidy
	p.o. beta2-mimetika s prodlouženým účinkem

Z uvedené tabulky lze vyčíst další léky a zásady v preventivních zásazích u jednotlivých stupňů astmatu.
Alternativou u 2. stupně k monoterapii IKS je monoterapie antileukotrieny, resp. antagonisty receptorů pro cysteinylové leukotrieny. Jde o zásah do jedné podstatné části mediátorové sítě, do nadprodukce vysoce prozánětlivých leukotrienů, především ale o zásah do prozánětlivého chování eozinofilů. Z tohoto víceméně limitujícího důvodu se nedá očekávat tak široký léčebný záběr jako u IKS, nicméně u některých pacientů - zvláště u dětí - je tato terapie naprosto vyhovující a dostačující. Pediatrickou preferenci tohoto přístupu podporuje perorální podávání jedenkrát denně a skutečně velmi vysoká bezpečnost. Antileukotrieny jsou rovněž neocenitelným pomocníkem u těžších stupňů astmatu coby pomocný lék (výhradně přidaný v kombinaci) k možné potenciaci účinku IKS, resp. k možnosti šetřit i s celkovou denní dávkou IKS.
Tabulka 2 beze zbytku platí pro věk nad 5 let. Pro děti mladší se musí respektovat omezené možnosti inhalačních systémů (inhalační beta2-mimetika s dlouhodobým účinkem byla do letošního roku k dispozici pouze v práškové formě). Léčba se tak musela a musí přizpůsobovat schopnostem dítěte, například oblíbená je kombinace aerosolových IKS s perorálními antileukotrieny (ty lze nasadit již od dvou let výše), popřípadě ad hoc s krátkodobě působícími beta2-mimetiky (SABA).
Fixní kombinace IKS a beta2-mimetik s dlouhodobým účinkem (LABA) se stala v posledních letech neoblíbenějším krokem v boji se středně těžkým a těžkým astmatem. Na našem trhu jsou k dispozici dvě konkurenční fixní kombinace (flutikason/salmeterol firmy Glaxo v inhalátoru Diskus, resp. budesonid/formoterol firmy Astra v inhalátoru Turbuhaler). Jiné firmy nabízí IKS a LABA zvlášť, lze je pak pochopitelně použít krátce po sobě, v tomto případě zpravidla zahajujeme LABA, poté podáme IKS. Nicméně praktičtější je používání fixní kombinace, důkazů o synergismu (tedy o potenciaci účinků LABA díky IKS a naopak o potenciaci účinků IKS díky LABA, to vše na intracelulární a receptorové úrovni) je opravdu velmi mnoho. LABA tak nepochybně umožní šetřit s celkovou denní dávkou IKS, která by jinak mohla být v případě monoterapie IKS znatelně vyšší (obvykle dvakrát i vícekrát). Fixní kombinovaný preparát umožňuje fixní dávkování, obvykle 2x denně (možno i 1x denně), ale i dávkování flexibilní s přidáváním (zvyšováním) či naopak odebíráním (snižováním) celkového množství, a to vše podle klinického stavu pacienta a při úzkostlivém zachování pravidel doporučených postupů GINA a ČIPA.

Závěr

Prioritou léčby astmatu je chorobu včas poznat, určit stupeň a neprodleně nasadit dostatečně účinnou, ale i dlouhodobou preventivní léčbu. Jen tak můžeme zaručit, že se alergický zánět dostane pod kontrolu. Pod kontrolu zánět nedostane léčba s nevhodnými - byť protiastmatickými - preparáty, léčba s příliš nízkými dávkami preventivních léků či léčba jen při obtížích. A obavy z nežádoucích účinků preventivní léčby jsou naprosto neopodstatněné, zavádějící a škodlivé. Riziko nežádoucích účinků je totiž mnohonásobně nižší než riziko vlivu aktivního alergického zánětu na destrukci (remodelaci) sliznice dýchacích cest se všemi jeho funkčními i organickými důsledky. Důsledná kontrola compliance a pacientovy adherence k navržené léčbě je naprostou samozřejmostí, zvláštní důraz klademe na správný výběr inhalačního systému a pravidelnou kontrolu inhalační techniky každého pacienta. Při výběru, dávce, kombinaci a flexibilitě léků se řídíme celosvětově uznávanými doporučenými postupy, pro naše podmínky jsou zcela vyhovující a nakonec i závazné dokumenty GINA a ČIPA.

Literatura
1. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002;19:182-191.
2. Castro-Rodriguez JA, et al. A clinical index to define risk of astma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-1406.
3. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. WHO/NHLBI workshop report. Bethesda: National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health. Publication No. 02-3659, updated 2004.
4. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. Praha: Česká iniciativa pro astma o.p.s. (cipa@volny.cz), 2003.
5. Kopřiva F. Kombinovaná léčba astmatu u dětí. Klin Farmkol Farm 2003;17:174-176.
6. Pohunek P, et al. Prevalence průduškového astmatu, ekzému a alergické rýmy u školních dětí v ČR. Čs pediatr 1999;54:60-68.
7. Pohunek P. Pediatrické aspekty GINA 2002. Alergie 2002;4(suppl.2):16-18.
8. The ISAAC steering committee. Wolrdwide variation in prevence of symptoms astma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225-1232.