14.11.2004 Na základě současných patofyziologických znalostí přistupujeme k bronchiálnímu astmatu jako k chronickému zánětlivému postižení dýchacích cest s bronchiální hyperreaktivitou a tendencí k bronchokonstrikci, která vede ke vzniku příznaků, především k dušnosti a kašli. Neléčené či špatně kontrolované astma vede k pokračování patofyziologických změn ve stěně bronchů a k jejich ireverzibilní přestavbě.
Z rozpoznání významu zánětu dýchacích cest pro rozvoj onemocnění se odvíjejí současné terapeutické postupy, shrnované ve známém stupňovém schématu. Kromě intermitentního astmatu, kdy stačí ke korekci bronchokonstrikce úlevová léčba krátce působícími beta2-sympatomimetiky, je základem léčby dalších stupňů onemocnění (perzistujícího astmatu) tlumení zánětu prostřednictvím inhalačních kortikosteroidů (IKS), které díky své aplikační formě a významné depozici minimalizují nežádoucí účinky, charakteristické pro systémově podávané steroidy. U chronické obstrukční choroby (CHOPN) je podle současných poznatků podkladem patogeneze zánět (ale jiného charakteru než u astmatu) s pokračující přestavbou dýchacích cest, a proto i v léčbě tohoto onemocnění mají kortikosteroidy vedle bronchodilatancií své místo.
Velký význam pro léčbu astmatu i CHOPN měl objev dlouhodobě působících beta2-sympatomimetik (LABA - long-acting beta-mimetics). Tato léčiva, doporučovaná především u pacientů se zátěžovou a noční dušností, kdy je potřebné dlouhodobější ovlivnění bronchokonstrikce, se navíc vyznačují protizánětlivým a kortikosteroidy šetřícím účinkem (dávka kortikosteroidů potřebná pro kontrolu nemoci je při současném podávání LABA nižší). Zjištění výhodnosti současného podávání těchto dvou typů léčiv vedlo ke vzniku fixní kombinované léčby a k vývoji přípravků obsahujících jak kortikosteroidy, tak LABA v jednom inhalátoru. Při společném podání podporují kortikosteroidy účinek LABA tím, že zvyšují syntézu beta2-receptorů. Zároveň LABA podporují účinek kortikosteroidů tím, že připravují kortikoidní receptor pro vazbu s kortikosteroidem. Zvyšují tak účinnost kortikosteroidů (a snižují jejich množství potřebné k dosažení účinku). Tato vzájemná potenciace IKS a LABA se označuje jako synergie.
Osvědčeným kombinovaným přípravkem tohoto typu je Seretide (GlaxoSmithKline), obsahující fluticason propionat (IKS) a salmeterol (LABA) ve společném inhalátoru se suspenzí nebo v práškovém dávkovacím inhalátoru Diskus.

Charakteristika

Salmeterol je vysoce selektivní agonista adrenoreceptorů beta2 s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru. Navozuje dlouhodobou bronchodilataci (nejméně 12 hodin), která je způsobena mimo jiné značnou lipofilitou salmeterolu. Navíc salmeterol snižuje edém sliznice dýchacích cest potlačením propustnosti cév pro plazmu.
Fluticason propionat podávaný inhalačně má glukokortikoidní protizánětlivý účinek v dýchacích cestách, který vede ke snížení frekvence příznaků a exacerbací astmatu a zmírnění jejich závažnosti, bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů. Vyznačuje se značnou afinitou ke glukokortikoidnímu receptoru, vysokou protizánětlivou účinností a minimální systémovou dostupností po inhalaci.

Farmakokinetika

Po inhalačním podání salmeterolu v kombinaci s fluticason propionatem jsou farmakokinetické vlastnosti každé z těchto účinných látek podobné farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným po jejich samostatném podání. Salmeterol působí pouze v plicích, systémová koncentrace je nízká, nedosahuje hodnot terapeutické koncentrace.
U pacientů s bronchiálním astmatem nebo CHOPN byl při inhalaci fluticason propionatu zjištěn nižší stupeň systémové expozice než u zdravých jedinců. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek k systémové expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a presystémové metabolizace menší než 1 %. Dispozice fluticason propionatu je charakterizována vysokou plazmatickou clearance. Vazba na plazmatické proteiny činí 91 %. Fluticason propionat je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle - převážně biotransformací na neúčinný metabolit, a to prostřednictvím izoenzymu cytochromu P 450 CYP3A4. Hlavní část dávky je vylučována stolicí.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost přípravku Seretide byla prokázána v řadě randomizovaných kontrolovaných studií, a to u pacientů s bronchiálním astmatem i CHOPN. U pacientů s astmatem byla prokázána vyšší účinnost kombinace salmeterol/fluticason propionat podávané společným inhalátorem v porovnání se samostatně podávanými stejnými dávkami fluticason propionatu nebo samotného salmeterolu i obou léčiv podávaných souběžně z oddělených inhalátorů (např. 1,2). Byla prokázána i vyšší účinnost kombinace salmeterol/fluticason propionat oproti budesonidu. Významné jsou výsledky jednoroční studie GOAL,3 v níž bylo prokázáno, že u pacientů s nedostatečně kontrolovaným astmatem lze kombinací salmeterol/fluticason propionat dosáhnout úplné či uspokojivé kontroly nemoci (definované jako nepřítomnost symptomů) významně rychleji než samotným inhalačním kortikosteroidem (fluticason propionatem).
Pokud jde o účinnost přípravku Seretide u pacientů s CHOPN, ukázaly placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců, že pravidelné podávání přípravku Seretide Diskus 50/500 rychle a signifikantně zvýšilo průchodnost dýchacích cest, významně omezilo projevy dušnosti a snížilo nutnost dalšího podávání podpůrné medikace. Déle než 12 měsíců trvající podávání přípravku signifikantně (ve srovnání s placebem) snížilo nebezpečí vzniku exacerbací CHOPN.4

Indikace

Přípravky Seretide Inhaler a Seretide Diskus jsou indikovány k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu, hlavně tam, kde je vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího beta2-sympatomimetika a inhalačního kortikosteroidu. K těmto pacientům patří nemocní s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby inhalačními kortikosteroidy a krátkodobě působícími beta2-sympatomimetiky a pacienti s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-sympatomimetik. Seretide Diskus je dále indikován k symptomatické léčbě pacientů s těžkou formou CHOPN (při hodnotách FEV1 pod 50 % normy) a s anamnézou opakujících se exacerbací, které mají závažné projevy navzdory pravidelné bronchodilatační terapii.

Kontraindikace, nežádoucí účinky, interakce

Kontraindikací podání je přecitlivělost na složky přípravku. Podobně jako ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy se má přípravek podávat se zvýšenou opatrností pacientům s plicní tuberkulózou a pacientům s mykotickou, bakteriální a virovou infekcí. Obezřetnosti je třeba při aplikaci přípravku pacientům se závažnými kardiovaskulárními poruchami, včetně abnormalit srdečního rytmu, s diabetes mellitus, s nekorigovanou hypokalémií nebo s thyreotoxikózou.
Mezi nežádoucí účinky patří chrapot, dysfonie, podráždění hrdla, cefalgie, kandidóza dutiny ústní a hrdla, palpitace. Tak jako při podávání jiných inhalačních přípravků se může vyskytnout paradoxní bronchospasmus. Vzácně je možný systémový účinek, např. adrenální suprese, retardace růstu u dětí a mladistvých, pokles minerální kostní denzity. Proto je důležité pacientům s bronchiálním astmatem dávku inhalačního kortikosteroidu titrovat tak, aby byla aplikována nejnižší dávka, která ještě účinně udrží příznaky pod kontrolou.
I když plazmatické koncentrace fluticasonu po podání přípravku jsou velmi nízké, nelze vyloučit možné interakce s ostatními substráty nebo inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketoconazolem).

Dávkování a způsob podávání

Seretide je k dispozici v práškovém inhalátoru Diskus (řada přípravků Seretide Diskus) a ve formě suspenze v tlakovém inhalátoru Seretide Inhaler. Přípravky Seretide Diskus 50/100, Seretide Diskus 50/250, Seretide Diskus 50/500 obsahují 72,5 míg salmeterol xinafoatu (odp. 50 míg salmeterolu) a 100 míg, resp. 250 míg nebo 500 míg fluticason propionatu v 1 dávce prášku k inhalaci. Přípravky Seretide Inhaler jsou k dispozici ve třech silách (25/50, 25/125, 25/250).
Dávkování je individuální. Dávku je třeba titrovat tak, aby byla aplikována nejnižší dávka, která udrží příznaky pod kontrolou. Přípravky jsou určeny k pravidelné léčbě.
Seretide Diskus - bronchiální astma: dospělí a děti od 12 let obvykle 1 dávka Seretide Diskus 50/100, 50/250 nebo 50/500 2krát denně; děti od 4 let obvykle 1 dávka Seretide Diskus 50/100 2krát denně; CHOPN - dospělí 1 dávka Seretide Diskus 50/500 2krát denně. Seretide Inhaler - dospělí a děti od 12 let obvykle 2 dávky Seretide Inhaler 25/50, 25/125 nebo 25/250 2krát denně, děti od 4 let 2 dávky Seretide Inhaler 25/50 2krát denně. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí 2 dávky denně, lze titrací nejnižší účinné dávky snížit dávkování na 1krát denně. Pokud k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší dávka tohoto kombinovaného přípravku, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního kortikosteroidu.
Pacienti mají dostávat přípravek Seretide v síle odpovídající obsahem fluticason propionatu závažnosti jejich onemocnění. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim, mají být předepsány náležité dávky beta2-sympatomimetika a/nebo kortikosteroidu. Léčba astmatu by měla probíhat podle stupňového programu a odezvu pacienta je třeba pravidelně posuzovat na základě klinického obrazu a funkčního vyšetření plic.

Literatura

1. Gross G, Woodring A, Prillaman B, et al. Efficacy and safety of the salmeterol/fluticasone propionate (50/100 mcg) dry powder combination inhaler in patients with asthma. Eur Respir J 1998;12 (Suppl 28):P1104.
2. Ringdal A, Chapman KR, Backer V, et al. Asthma control with salmeterol and fluticasone propionate (50/250 mcg) given twice daily in single combination Diskus /Accuhaler) inhaler compared to salmeterol 50 mcg and fluticasone propionate 250 mcg given twice daily via two separate Diskus inhalers. Eur Respir J 1998;12 (Suppl 28):P0330.
3. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844.
4. Fenton C, Keating GM. Inhaled salmeterol/fluticasone propionate. A review of its use in chronic obstructive pulmonary diease. Drugs 2004;64:1975-1996.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Vademecum Infopharm.