16.11.2004 Výskyt bronchiálního astmatu celosvětově stále stoupá. Za základ patogeneze astmatu se dnes považuje zánět dýchacích cest, jehož předpokladem je přítomnost atopie - dědičných dispozic polygenní povahy. Spuštění zánětlivé kaskády ve sliznici bronchů (s významnou úlohou eosinofilů) na podkladě rané senzibilizace zvyšuje citlivost sliznice k vnějším stimulům (vzniká bronchiální hyperreaktivita). Při kontaktu takto změněné sliznice se spouštěči (alergeny, prachem, chladným vzduchem) se rozvíjí (následkem uvolnění mediátorů) bronchokonstrikce s projevy dušnosti a kašle.
Pokud se onemocnění nekontrolovaně rozvíjí, dochází postupně k pozdním následkům zánětu dýchacích cest - přestavbě a zesílení stěny bronchů s trvalou obstrukcí. Přes významné pokroky ve výzkumu patogeneze astmatu a přesto, že na základě těchto poznatků byla vyvinuta široká škála nových léčiv, je toto onemocnění stále nedostatečně kontrolováno. Vzhledem k chronické povaze astmatu zatím nelze hovořit o jeho vyléčení, současné léčebné možnosti však umožňují kontrolu nemoci, tedy stabilizovaný stav; cílem léčby astmatu by mělo být dosažení a udržení choroby pod plnou kontrolou tak, aby pacient neměl příznaky choroby, aby se u něj neprojevovaly nežádoucí účinky léčby a měl zajištěnu standardní kvalitu života.1

Cílem léčby by měla být totální kontrola astmatu

Velké mnohonárodní epidemiologické studie však ukázaly, že většina léčených pacientů s astmatem má sníženou kvalitu života a projevují se u nich dlouhodobě příznaky onemocnění.2-4 Vyskytly se proto i názory, že plná kontrola nemoci, jak ji definují terapeutická doporučení, je jakýmsi nerealistickým ideálem, který je u většiny pacientů nedosažitelný.5 Pokud by tomu tak skutečně bylo, nabízí se otázka, zda dosažení plné kontroly brání samotný charakter onemocnění, jež má tendenci k exacerbacím, nedokonalost současných léčiv či chybné léčebné strategie, které vedou k rekurenci příznaků. Je překvapující, že většina klinických studií léčby bronchiálního astmatu se dosud nezaměřila na plnou kontrolu nemoci, jak je definována stávajícími směrnicemi, ale spíše na jednotlivé parametry onemocnění, příznaky nebo změny v hodnotách plicních funkcí.
Zaměření většiny dosavadních studií na jednotlivé parametry astmatu nedovoluje většinou ani hodnotit účinnost léčby pro pacienta z hlediska kvality jeho života. Tuto kvalitu ovlivňuje totiž onemocnění jako celek, nikoliv jen jednotlivé jeho příznaky. Donedávna nebyly k dispozici kontrolované studie, ve kterých by byl hodnocen dopad léčby na celkovou, úplnou a dlouhodobou kontrolu bronchiálního astmatu a které by umožňovaly takové úpravy dávkování léků, aby bylo této kontroly dosaženo. Potenciál jednotlivých léčiv a léčebných strategií používaných v terapii astmatu nebyl tedy v plném rozsahu vyhodnocen. Tato situace se změnila až v roce 2004, kdy byly publikovány výsledky studie GOAL (Gaining Optimal Asthma controL), jejíž autoři se zaměřili na komplexní zmapování vlivu terapie na kontrolu nemoci u pacientů, jejichž astma nebylo dosud uspokojivě kontrolováno.6 Ve studii GOAL byly porovnávány dva typy léčby: kortikosteroid fluticason propionat v monoterapii a fixní kombinace fluticason propionatu s dlouhodobě působícím beta2-sympatomimetikem salmeterolem. Z dosavadních zkušeností je známo, že kombinace kortikosteroidů (které jsou základem protizánětlivé terapie astmatu) s dlouhodobě působícími beta2-mimetiky (LABA) je účinná a z hlediska bezpečnosti léčby výhodná vzhledem ke kortikoidy šetřícímu účinku LABA. K dispozici jsou u nás nyní dva typy této kombinace: formoterol/budesonid a salmeterol/fluticason propionat.

Uspořádání studie GOAL

Studie GOAL byla uspořádána jako jednoroční prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná, multicentrická, stratifikovaná studie, v níž byla porovnávána účinnost a bezpečnost individuálně stupňovaného podávání fluticason propionatu (Flixotide, GlaxoSmithKline) a fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat podávané z jednoho inhalátoru (Seretide, GlaxoSmithKline), pokud jde o dosažení totální kontroly astmatu u pacientů, jejichž astma nebylo před zařazením do studie dostatečně kontrolováno. Studie probíhala ve 44 zemích.
Pro účely studie byla s přihlédnutím ke kritériím obsaženým v doporučeních GINA (Global Initiative for Asthma) definována totální a dobrá kontrola astmatu.3 Plná (totální) kontrola byla stanovena jako ideální stav pacienta, definovaný splněním následujících podmínek: žádné příznaky astmatu během dne, žádné noční probouzení způsobené astmatem, nepřítomnost exacerbací (které byly definovány jako stav vyžadující podání perorálních kortikosteroidů, hospitalizaci nebo návštěvu ambulance), žádná potřeba záchranné medikace krátkodobě působícími bronchodilatancii, ranní hodnota PEF (vrcholové výdechové rychlosti) vyšší než 80 % normy, žádné nežádoucí účinky léčby, které by vedly ke změně terapie. Za plnou kontrolu astmatu byl označen stav, kdy tyto podmínky byly v průběhu osmi po sobě následujících týdnů splněny každodenně po dobu minimálně sedmi týdnů. Každému z uvedených kritérií byla přikládána stejná důležitost.
Jako dobrá kontrola astmatu byl označen stav, kdy během jednoho týdne byla splněna nejméně dvě následující kritéria: nízká frekvence (a malá závažnost) příznaků astmatu, tj. výskyt symptomů maximálně 2 dny s hodnotou symptomovového skóre vyšší než 1 (1. stupeň byl definován jako jediná krátká epizoda příznaků během dne; celková škála: 0 = bez příznaků, 5 = maximum příznaků); minimální užívání záchranné medikace (maximálně 2 dny a nejvýše 4krát týdně), ranní hodnota PEF vyšší než 80 % normy, a zároveň žádné probouzení v noci následkem astmatu, žádné exacerbace, žádná návštěva pohotovosti a žádné nežádoucí účinky, které by vedly ke změně léčby. Za pacienta s dobře kontrolovaným astmatem byly považovány osoby, u kterých tyto podmínky byly v průběhu osmi po sobě následujících týdnů splněny každodenně po dobu minimálně sedmi týdnů.
Do studie bylo zařazeno celkem 3 421 pacientů ve věku 12 až 80 let (vybraných z větší skupiny na základě 4týdenní vstupní fáze, během které pacienti pokračovali v terapii, zahájené před zařazením do studie; ti, u nichž neproběhly minimálně dva týdny se známkami dobře kontrolovaného astmatu, byli rozděleni do tří skupin, vrstev, proto byla studie GOAL označena jako stratifikovaná) na základě dosavadní léčby inhalačními kortikosteroidy.
První skupinu tvořili pacienti, kteří kortikosteroidy před zařazením neužívali (tzv. kortikosteroid-naivní, 1 098 osob), druhou skupinu pacienti s nízkými dávkami kortikosteroidů, tj. maximálně 500 mg beclometason propionatu denně či ekvivalentu (1 163 osob), třetí skupinu tvořili pacienti se střední denní dávkou kortikosteroidů, tj. vyšší než 500 míg a nižší než 1 000 míg beclometason propionatu či ekvivalentní dávkou jiného inhalačního kortikosteroidu (1 155 osob). V každé skupině byli pacienti randomizováni na podskupinu léčenou monoterapií fluticason propionatem a podskupinu léčenou fixní kombinací salmeterol/fluticason propionat. V první fázi studie byly dávky léčiv každých 12 týdnů stupňovány až do okamžiku, kdy u pacienta bylo dosaženo úplné kontroly astmatu, nebo maximální stanovené dávky léčiv (salmeterol/fluticason propionat 50/500 míg 2krát denně nebo fluticason propionat 500 míg 2krát denně). Ve 2. fázi pacienti pokračovali do ukončení studie (tj. do konce 12. měsíce) v dávkách léčiv dosažených v 1. fázi. Dávky nebyly v této fázi snižovány. Ve 44. týdnu této fáze byli pacienti, kteří nedosáhli úplné kontroly astmatu, převedeni (bez ohledu na příslušnost k některé ze tří iniciálních skupin) buď na 10denní perorální podávání prednisolonu (0,5 mg/kg, maximální dávka 60 mg denně), nebo na 4týdenní podávání kombinace salmeterol/fluticason propionat 50/500 míg 2krát denně.
Hlavním hodnoceným výsledným ukazatelem (endpoint) byl podíl pacientů, kteří dosáhli totální kontroly astmatu v 1. fázi studie. K dalším hodnoceným výsledným ukazatelům patřily podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly v 2. fázi, dávka inhalačního kortikosteroidu, čas potřebný k dosažení prvního týdne s dobrou kontrolou, dávka a doba potřebná k dosažení úplné kontroly astmatu, kvalita života hodnocená pomocí dotazníku AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), počet exacerbací a výskyt nežádoucích účinků terapie.

Výsledky: optimistická zjištění

V průběhu studie bylo dosaženo kontroly astmatu u většiny (původně nekontrolovaných) astmatiků. Úplné kontroly bylo po individuálně adekvátním zvýšení dávky dosaženo celkem u 31 % pacientů při kombinované terapii salmeterol/fluticason a u 19 % při monoterapii fluticasonem (p < 0,001) a na konci studie u 41 % pacientů při kombinované léčbě a 28 % při monoterapii. Dobré kontroly po individuálně adekvátním zvýšení dávky bylo dosaženo celkem u 63 % pacientů při kombinované terapii salmeterol/fluticason a 50 % při monoterapii fluticasonem (p < 0,001) a na konci studie u 71 % pacientů při kombinované léčbě a 59 % při monoterapii (p < 0,001).
Dobré a totální kontroly astmatu dosáhlo ve všech třech skupinách na konci 1. fáze významně více pacientů při léčbě kombinací salmeterol/fluticason než při monoterapii fluticasonem. Počet pacientů, kteří dosáhli kontroly stejnou nebo nižší dávkou kortikosteroidu (vzhledem k výchozím dávkám při zařazení do studie), byl vyšší ve skupině pacientů léčených kombinovanou terapií. Šance na dosažení dobré a totální kontroly byly při kombinované terapii významně vyšší (ve skupinách 2 a 3 více než dvojnásobné) než při monoterapii fluticasonem. K dosažení kontroly při terapii Seretidem postačovala u většiny pacientů, jejichž astma se dostalo pod kontrolu již během 1. fáze, nejnižší dávka kombinace IKS/LABA podávaná v dané skupině. (U pacientů, kteří kontroly dosáhli až ve 2. fázi, bylo dávkování kombinované terapie na horní hranici dávkového rozpětí).
Pokud jde o dobu potřebnou k dosažení kontroly astmatu (tj. do prvního týdne, v jehož průběhu byla splněna kritéria totální nebo dobré kontroly astmatu), pak kontroly bylo dosaženo významně rychleji při kombinované terapii.
Ve 2. fázi byl hodnocen dlouhodobý účinek terapie, pokud jde o dosažení a udržení kontroly nemoci. I v této fázi dosáhlo významně více pacientů dobré i totální kontroly při kombinované terapii salmeterol/fluticason než při monoterapii samotným fluticasonem. Část pacientů, kteří byli léčeni monoterapií a nedosáhli kontroly na konci 1. ani 2. fáze, dosáhla této kontroly po převedení na kombinovanou léčbu salmeterol/fluticason 50/500 a perorální kortikosteroidy. Přidání perorálních kortikosteroidů umožnilo dosažení úplné kontroly i u pacientů, jejichž astma nebylo v žádné z fází pod kontrolou ani při kombinované terapii.
Při hodnocení počtu exacerbací v průběhu roční studie se ukázalo, že jejich frekvence byla signifikantně nižší u pacientů léčených kombinovanou terapií salmeterol/fluticason. Kvalita života (hodnocená pomocí skóre AQLQ) se zlepšila při obou typech léčby; ve skupinách 2 a 3 bylo zlepšení významně vyšší při kombinované terapii. Objektivní spirometrické hodnocení míry bronchiální obstrukce (ranní hodnoty FEV1 měřené před podáním léků) ukázalo, že ve skupině léčené kombinací salmeterol/fluticason bylo zlepšení průchodnosti bronchů v průběhu terapie významně větší. Frekvence závažných nežádoucích účinků byla při obou typech léčby srovnatelná (4 % při kombinaci, 3 % při monoterapii) - nejčastěji šlo o projevy astmatu, jejichž kauzální souvislost s terapií není vždy prokazatelná. Celkově nejčastějším nežádoucím účinkem byla nasofaryngitida (13 % při kombinované léčbě, 14 % při monoterapii).

Přínos studie: totální kontrola astmatu je reálný cíl

Výsledky studie ukázaly, že u většiny pacientů s nekontrolovaným bronchiálním astmatem různého stupně závažnosti je možné dosáhnout kontroly nemoci a udržovat astma dlouhodobě pod kontrolou (definovanou na základě směrnic GINA) a že úplná, totální kontrola astmatu může být reálným cílem léčby astmatu. Léčba fixní kombinací salmeterol/fluticason propionat vedla k dobré či úplné kontrole u významně většího počtu pacientů než monoterapie fluticasonem. Počet exacerbací se u kontrolovaných pacientů výrazně snížil a kvalita jejich života významně vzrostla, a to signifikantně více ve skupině léčené kombinovanou terapií. Přínos kombinované terapie byl potvrzen i laboratorním hodnocením funkce plic. Rovněž u pacientů, kteří kritéria plné či dobré kontroly nesplnili, se jednotlivé ukazatele tíže onemocnění výrazně zlepšily. Ve studii byla ověřena racionálnost terapeutického postupu stupňováním dávek léčiv, počínaje nejnižší doporučovanou dávkou; právě při této minimální dávce kombinované terapie se astma přibližně u poloviny pacientů dostalo pod kontrolu. Tento přístup ovšem nevylučuje použití metody klesajících dávek kortikosteroidů, který směrnice GINA také uvádějí jako možnou léčebnou strategii.

Větší prospěch léčby kombinací LABA/IKS v porovnání s podáváním samotného IKS byl prokázán již v několika studiích, ale studie GOAL je první, která ukázala výhodu kombinace salmeterol/fluticason propionat pro dosažení dlouhodobé kontroly nemoci. Studie GOAL ukázala, že podáváním fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat lze dosáhnout výrazně lepší a rychlejší kontroly astmatu než samotným inhalačním kortikosteroidem. Je známo, že tato kombinace umožňuje i snížení dávky inhalačních kortikosteroidů a tím také omezení rizika nežádoucích účinků kortikosteroidů. Studie GOAL potvrdila, že léčba fixní kombinací salmeterol/fluticason propionat je ověřenou metodou racionální terapie perzistujícího astmatu.

Jak ukazují celosvětové epidemiologické údaje, je dosavadní úroveň léčby astmatu velmi neuspokojivá. Nápadný je rozdíl mezi vysokým podílem pacientů, kteří při adekvátní léčbě během studie GOAL dosáhli kontroly nemoci (astmatici bez projevů astmatu) a současným epidemiologickým údajem, že celosvětově až 95 % pacientů s astmatem není uspokojivě kontrolováno.6 Studie GOAL ukázala, že tuto situaci je možno racionální léčebnou strategií radikálně změnit ve prospěch pacientů s astmatem, kteří často mají sníženou kvalitu života zcela zbytečně. Současná nabídka léčiv, především kombinovaných přípravků s obsahem inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-mimetik (např. ve studii GOAL prověřená fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat - Seretide) tento výrazný pokrok v kontrole astmatu umožňuje.

Literatura

1. Global Initiative for asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Workshop report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute; 2002. Publication No. 02-3659.
2. Adams RJ, Fuhlbrigge A, Guilbert T, et al. Inadequate use of asthma medication in the United States: results of the asthma in America national population survey. J Allergy Clin Immunol 2002;110:58-64.
3. Lai CKW, de Guia TS, Kim YY, et al. Asthma control in the Asia-Pacific region: the asthma insights and reality in Asia-Pacific study. J Allergy Clin Immunol 2003;111:263-268.
4. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano J, et al. Clinical management of asthma in 1999: the asthma insights and reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000;16:802-807.
5. Holt S, Kljakovic M, Reid J. Asthma morbidity, control and treatment in New Zealand: results of the Patient Outcomes Management Survey (POMS), 2001. N Z Med J 2003;116:U436.
6. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844.