25.4.2003 S přicházejícím jarem bude přibývat těch, kteří si budou stěžovat na slzení a překrvení spojivek, svědění v nose, záchvaty vodové rýmy, větší svědivost ložisek ekzému, nebo se u nich začne projevovat dráždivý kašel či dokonce příznaky tísně na hrudníku a dušnost. Řada takto postižených jedinců, již zkušených a znalých těchto nepříjemných jarních obtíží, sáhne ke svému oblíbenému a již vyzkoušenému léku. Většinou je to některé z antihistaminik, jiní mají ověřené oční kapky s obsahem kromonů a někteří vědí, že pro ně začíná období, kdy budou nuceni sáhnout k pravidelnému podávání nosní formy kortikosteroidu. Takový je ve stručnosti většinou obrázek sezonního pylového alergika.

Každoročně k sezonním alergikům přibývají noví začátečníci, kteří zatím žádnou vlastní zkušenost nemají. Jejich kroky vedou někdy k oftalmologovi (jediným nebo dominantním příznakem je svědivé nebo pálivé překrvení očních spojivek, které považují za reakci na první jarní sluníčko). Kýchající či smrkající pacienti navštíví otorinolaryngologa, a většina se jde poradit ke svému praktickému lékaři. Mnoho jedinců však již má nepřímé zkušenosti z rodiny, z příbuzenstva nebo ze svého nejbližšího okolí, kde se alergie vyskytuje, a jejich kroky míří rovnou k alergologovi. Rodinný výskyt alergie je tím nejvyšším znakem rizika vývoje alergického onemocnění. A je asi velkým edukačním neúspěchem, jestliže se maminka malého pacienta, u níž právě začínají příznaky sezonní alergie, zeptá, zda mohla tuto vodovou rýmu dostat od svého syna. Měla by totiž vědět, že výskyt alergie v rodině je spojen s rizikem, že se alergické onemocnění dříve nebo později může projevit u dalších rodinných příslušníků. Alergie u jednoho z rodičů představuje pro dítě 50% riziko alergického onemocnění, a jsou-li stejným typem alergie postiženi oba rodiče, zvyšuje se toto riziko až na 70 %. Proto při ověřování anamnestických údajů by kterýkoliv lékař (praktik i specialista) u kteréhokoliv onemocnění neměl zapomenout na otázku po výskytu alergie.

Prevalence alergie v ČR

Čtvrtinu naší populace tvoří alergici, to znamená ti, u nichž se již v dosavadním průběhu života klinicky projevil alergický stav. Kolik je atopiků, tj. těch, kteří v sobě mají geneticky zakódovanou náklonnost, aby se jako alergici klinicky projevili, přesně nevíme. Jejich počet v populaci se odhaduje až na 40 %.
Poslední údaje monitorování Světové zdravotnické organizace (SZO) ukazují, že alergická rýma tvoří u dětí a adolescentů do 17 let věku 12,3 %. Většinový podíl má alergická rýma sezonní, dnes označovaná jako intermitentní (11 %). Nové názvosloví dělí alergickou rýmu na intermitentní (alergie na pyly, zvířecí alergeny, roztoče a plísně) a alergickou rýmu perzistující (celoroční - alergie na roztoče, zvířecí alergeny, plísně).

Alergie jako systémové onemocnění s místními projevy - nový pohled na alergickou rýmu

Pylová alergie již dávno není jen sennou rýmou. Pylová sezona u nás trvá více než půl roku. Začíná stromovými alergeny (líska, bříza, olše), pokračuje alergeny trav a končí alergeny bylin a plevelů, které sezonu na přelomu září a října uzavírají. A pak je už individuálním problémem, zda je člověk přecitlivělý jen na alergeny břízy, nebo se rozvine polysenzibilizace, která se prosadí v průběhu celé sezony, nebo dokonce dojde k rozšíření alergie na další nepylové alergeny. Narůstajícím jevem jsou projevy zkřížené reaktivity mezi pylovými a potravinovými alergeny (bříza-jablko a řada dalších). Není ojedinělým jevem, že se dokonce budoucí sezonní příznaky přihlásí u pacienta v zimním období, kdy dítě či dospělý začne kýchat a smrkat po požití jablka, mrkve nebo při krájení brambor.
Na konci roku 2001 byl publikován pod záštitou SZO celosvětový dokument iniciativy ARIA - Alergická rýma a její vliv na astma -, který upravil názvosloví alergické rýmy a doporučil pro praxi některé nové postupy. Českou verzi publikovala Česká iniciativa pro astma (ČIPA) na jaře roku 2002. Dokument zdůrazňuje a potvrzuje zkušenost, že astma při souběhu s alergickou rýmou má riziko těžšího průběhu, a naopak alergická rýma je rizikem pro následný vznik astmatu. Hlavním poselstvím iniciativy ARIA je tedy nepodceňovat alergickou rýmu! Platí to pro laiky i pro lékaře. U pacientů s opakovanou alergickou rýmou, jak pouze sezonní, tak perzistující, u nichž se navíc ještě projevují příznaky dráždivého kašle, ať už nočního, nebo po tělesné námaze, je velmi naléhavé spirometrické vyšetření funkce plic s bronchodilatačním testem. Velmi často se tak odhalí začínající astma. Pacienti trpící alergickou perzistující rýmou mohou udávat stavy noční tísně na hrudníku. Dospělí pak přicházejí k lékaři nikoli pro příznaky rýmy, ale s obavou ze srdečního onemocnění. Spirometrie a vyšetření bronchiální reaktivity inhalačním histaminovým testem potvrdí astma. Antiastmatická léčba pak tyto obtíže potlačí a nemocný se uklidní.

Alergický zánět

Společnou charakteristikou všech alergických onemocnění je reakce imunitního systému, jejímž základem je geneticky podmíněná funkční převaha systému lymfocytů Th2. Po jejich senzibilizaci alergenem je tvořena řada cytokinů, z nichž interleukin IL-4 je látkovým signálem pro tvorbu specifických protilátek třídy IgE. Tento proces senzibilizace je pak dovršen reakcí, při níž vazbou alergenu na molekuly těchto protilátek vázaných na povrchu žírných buněk a bazofilů dojde k uvolnění a tvorbě biologicky aktivních látek. Známe je jako mediátory se spasmogenním a vazoaktivním účinkem. Dominantní postavení mezi nimi má histamin a z nově definovaných látek leukotrieny. Tato časná fáze reakce je odpovědná za akutní příznaky, jak jsme si je popsali již v úvodu. Současně však při této alergické reakci probíhá s několikahodinovým zpožděním pozdní fáze, charakterizovaná mobilizací buněk zánětu, které prostor reakce infiltrují. Jsou to především eozinofily, jež samy jsou producenty cytotoxických proteinů. Ty již vyvolávají morfologické změny, poškození povrchu sliznic, ale také strukturální přestavbu sliznic, stěn bronchů, kůže, ale i střevní a nosní sliznice. Tento eozinofilní zánět rozhoduje o dalším průběhu onemocnění, o prognóze pacienta s alergickou rýmou, astmatem, atopickou dermatitidou. V případě alergické rýmy se perzistující a nezvládnutý eozinofilní zánět projeví příznaky časté nosní obstrukce a následně například ztrátou čichu. Aktivace buněk zánětu je vždy do jisté míry systémovým dějem s různou místní intenzitou.

Léčba alergické rýmy

Léčebná strategie u alergické rýmy1,2 je všestranným procesem, který zahrnuje:
- edukaci pacienta i jeho rodičů, v níž je třeba podat poučení o alergii, o významu alergické rýmy a jejím možném vztahu k dalším alergickým projevům; zahrnuje i poučení o režimových opatřeních ve způsobu života;
- omezení nebo vyloučení kontaktu s alergeny (téměř nemožné u pylové alergie, řešitelné u alergie na roztoče nebo zvířecí alergeny);
- specifickou alergenovou imunoterapii, která po zjištění příčinného alergenu je stále jedinou možností zásahu do procesu alergizace;
- farmakoterapii, jež nabízí nejprve využití antihistaminik (per os, nazálních, očních) a kromonů (nazálních, očních), kortikosteroidů (nazálních), anticholinergik, antileukotrienů a jako pomocného prostředku dekongestiv;
- chirurgické výkony jsou použitelné výhradně u vybraných případů.
Výběr farmak závisí na tíži onemocnění a léčba je vedena stupňovitě, obdobně jako je tomu u astmatu. U středně těžkých a těžkých intermitentních obtíží a u lehkých, středně těžkých a těžkých trvalých obtíží vstupují do hry nazálně podávané kortikosteroidy. Zvláštní situací je pak například těhotenství, kdy je třeba řešit léčbu individuálně a přednost se dává místní léčbě kromony, případně kortikosteroidy či antihistaminiky (v místní oční nebo nosní aplikaci).

Nový pohled na histamin a antihistaminika

I když se při charakteristice mechanismů alergické reakce často mluví o mediátorové polévce, protože se každoročně rozšiřuje paleta buněčných biologicky aktivních látek, které se při ní buď uvolňují, nebo tvoří, každý student medicíny si odnáší při představě o alergii a alergické reakci především vědomí významu histaminu. Byl to vlastně první definovaný mediátor časné fáze alergické reakce a je mu přičítána hlavní úloha při vzniku typických příznaků: vodové nosní sekrece, edému, erytému, exantému, spasmu hladkých svalů bronchů, střev, svědivosti, a konečně i podíl na celkové systémové anafylaxi.
Tyto příznaky byly od roku 1966 přisuzovány receptorům H1R, zatímco žaludeční sekrece je vázána mj. na receptory H2R. Později byly určeny především v mozku receptory H3R a zcela nedávno byl popsán receptor H4, který je asi ze 40 % homologní s H3R a je nalézán především v kostní dřeni, na leukocytech, ale v určitém množství i ve slezině, thymu, plicích, tenkém střevě a v srdci. Přesnější definice jeho úlohy se teprve hledá.

Imunoregulační účinky histaminu a antihistaminik

Poslední tři roky přinášejí některé zcela nové poznatky o úloze histaminu, jež mění i náš dosavadní pohled na antihistaminika. Lze je stručně charakterizovat takto:
- Zdrojem histaminu nejsou jen žírné buňky a bazofily (v nichž je zásobárna histaminu), ale také T-lymfocyty, krevní destičky, dendritické buňky a buňky peritonea.
- Receptory pro histamin jsou umístěny na hladkých svalech dýchacích cest a cév (H1R, H2R), v trávicím ústrojí ( H1R, H2R), na nervových buňkách (H3R, H1R), hepatocytech, chondrocytech, buňkách glie (H2R, H1R, H4R), buňkách endotelu, na monocytech, eozinofilech, neutrofilech, lymfocytech T i B (H1R, H2R, H3R, H4R).
- Histamin je mediátorem alergického zánětu, zvyšuje sekreci prozánětlivých cytokinů i chemokinů, přitahujících eozinofily.
- Antihistaminika působí přímo na T-lymfocyty. Antihistaminika H1R obnovují úlohu cytokinů tvořených lymfocyty Th1, a tím snižují převahu buněk Th2 a podílejí se na potlačování alergického zánětu.3

Antihistaminika

Antihistaminika jsou historicky prvním antialergikem s antimediátorovým účinkem a jsou stálicí, zejména v akutní léčbě alergických projevů. Začátky jejich vývoje spadají do 30. let minulého století, v klinice se jako první uplatnil phenbenzamin (Antergan, 1942).

I. generace - sedativní antihistaminika
Antihistaminika I. generace byla a jsou dosud široce užívána při akutních alergických příznacích, někdy však i pro svůj tlumivý, sedativní nežádoucí účinek. Z klinicky nejužívanějších jsou to bisulepin, difenhydramin, dimethinden, promethazin, ketotifen, cyproheptadin, klemastin.
Vždy připomínám, že kvalitní antihistaminikum bisulepin, známé jako Dithiaden, je původním objevem českých autorů.
Farmakologickou vlastností I. generace antihistaminik je jejich kolísavá vazba na receptory H1 s rychlou disociací. Jejich účinek je proto krátký. Jsou tedy použitelné výhradně pro akutní příznaky. Označení sedativní si vysloužily pro své nežádoucí tlumivé účinky, projevy spavosti, útlumu, nesoustředivosti, ztrátu rychlé reakce. Mají i anticholinergní působení, které se projevuje suchostí sliznic a poruchami vidění. Zvyšují také účinek jiných tlumivých farmak a účinky alkoholu. U dětí naopak dochází někdy k paradoxnímu stavu dráždivosti. Pro uvedené vlastnosti jsou vyřazeny z použití u některých profesí (řidiči motorových vozidel, práce u strojů), dále tam, kde je třeba duševního soustředění a pozornosti, ale také v těhotenství.

II. generace - nesedativní antihistaminika
Nesedativní antihistaminika představují zásadní pokrok ve skupině antihistaminik. Tomu odpovídalo i jejich rychlé uvedení v praxi a široké použití. Tvoří početnou skupinu, která se ještě rozšiřuje. Vedle originálních přípravků, z nichž byly u nás zavedeny jako první cetirizin a loratadin, je k dispozici pro výběr řada generik. Původně poměrně široce užívaný astemizol byl pro riziko nežádoucích účinků stažen z distribuce.
V současnosti jsou u nás zastoupeny cetirizin, loratadin, terfenadin, akrivastin.
Pro místní oční nebo nosní podání je v této skupině levocabastin a azelastin.
Společnou charakteristikou antihistaminik II. generace je jejich výraznější specifický účinek na receptory H1 a s tím spojený vyšší antihistaminový účinek s rychlejším nástupem. Vedoucí léčiva, cetirizin a loratadin, mají také nižší dávkování. Významná je prodloužená doba účinku, která dovoluje podávání jen jednou denně (s výjimkou malých dětí, kde farmakokinetika vyžaduje podání dvakrát denně). Podstatné je výrazné zvýšení jejich bezpečnosti, zejména podstatné snížení až odstranění výskytu sedativních, tlumivých projevů (dochází k nim jen při individuální zvýšené vnímavosti). Snížené je také riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků (arytmií, prodloužení intervalu Q-T, jak to bylo popsáno u astemizolu) a chybí anticholinergní účinky. Předností této skupiny je rovněž nezávislost účinnosti na podávání jídla a nedochází prakticky ani k nežádoucím lékovým reakcím. Tyto přednosti, zejména pro kardiální projevy a interakci například s makrolidy, jsou méně vyjádřeny u terfenadinu, kde je třeba zvážit je při výběru pacienta. Také pro II. generaci antihistaminik platí jev interindividuální vnímavosti a odpovědi organismu na podaný lék. Proto pacient nemusí reagovat úlevou na jeden přípravek této skupiny, kdežto po druhém jeho obtíže vymizí.
Při vývoji antihistaminik nové generace (cetirizin má původ v UCB Pharma v Belgii, loratadin v Schering-Plough v USA) se brzy ukázalo, že kromě výborného antihistaminového účinku mají i přidružené účinky antialergické a protizánětlivé. Lze je ve srovnání s kortikosteroidy hodnotit jako podpůrné. Brzdí přísun eozinofilů do míst alergické reakce, snižují tak infiltraci buňkami zánětu, snižují expresi adhezivních molekul (ICAM-1), které se podílejí na udržování minimálního perzistujícího alergického zánětu tím, že přitahují z periferní krve právě eozinofily. Cetirizin a azelastin mají tlumivý účinek i na uvolňování vytvářeného leukotrienu LTC-4. Tyto vlastnosti obrátily pozornost k možnosti využití antihistaminik II. generace jako prostředku prevence progrese nebo i dalšího rozvoje alergie. Z toho vyplývá, že antihistaminika II. generace jsou indikována nejen pro léčbu akutních alergických projevů jako léčiva úlevová, podávaná podle potřeby, ale že se nabízí jejich použití pro dlouhodobé preventivní podávání. Myslí se tím podávání po dobu celé pylové sezony, pro snížení rizika zvýšené nemocnosti virovými infekcemi nebo pro prevenci vzniku dalšího alergického onemocnění.4
V oblasti antihistaminik byl beze sporu největší randomizovanou a placebem kontrolovanou studií projekt ETAC (Early Treatment of Atopic Child), provedený v letech 1994 - 1997 ve 12 evropských zemích a v Kanadě u 817 dětí z 56 center.5 Měli jsme možnost se projektu účastnit, včetně toho, že jsme vyhodnotili před jeho začátkem farmakokinetiku a farmakodynamiku cetirizinu u dětí ve věku 1 - 2 let. Do studie byly zařazeny děti s příznaky atopické dermatitidy, u jejichž rodičů nebo sourozenců bylo potvrzeno alergické onemocnění. Důvodem pro tento výběr byl opakovaně potvrzený jev, že ekzematické děti z rodin alergiků mají až 50% riziko následného vývoje astmatu. Proto základní podmínkou bylo také, aby dítě až do zařazení do sledování netrpělo žádným opakovaným respiračním onemocněním. Dětem ve věku mezi prvním a druhým rokem života byl pak 18 měsíců podáván buď cetirizin v dávce 0,25 mg/kg hmotnosti, nebo placebo. Studie přinesla řadu zajímavých výsledků. Riziko vývoje astmatu bylo významně vyšší u dětí s prokázanou alergizací k alergenům pylů trav a roztočů. A právě jen u těchto dětí bylo ve skupině s podáváním cetirizinu dosaženo snížení vývoje astmatu v prvních letech života až o 50 %.2,3,7 Dlouhodobé podávání cetirizinu u těchto malých dětí potvrdilo také jeho vysoký stupeň bezpečnosti. Výsledky při sledování růstu, hmotnosti, neurologických ukazatelů, hodnocení psychomotoriky ani výsledky hematologického a biochemického vyšetření se nelišily od skupiny s placebem. Proč bylo dosaženo protektivního účinku u těchto podskupin dětí, vysvětlí pravděpodobně až genetické šetření.
Zejména pediatři mají ještě v paměti preventivní podávání ketotifenu u alergických dětí v prvních letech života. Neměli jsme pro to žádné doklady, kromě jedné kontrolované studie. Antihistaminika II. generace, a zvláště studie ETAC s cetirizinem potvrdila výhled jejich využití nejen jako úlevových léčiv, ale také pro prevenci rozvoje alergického onemocnění. Dispozice k senzibilizaci na další alergeny ovlivněna nebyla.

Antihistaminika s imunomodulačním účinkem
Dalším vývojovým stupňem antihistaminik jsou aktivní metabolity - levocetirizin a desloratadin, uváděné u nás právě do klinické praxe. Vyznačují se prokazatelně vyšší vazebnou kapacitou k receptorům H1, zanedbatelnou schopností vázat se na jiné receptory, prakticky nulovým působením kardiovaskulárním, a poločasem, který samozřejmě umožňuje podávání léku jednou denně v polovičních dávkách (5 mg denně).
Tato nová skupina antihistaminik s imunomodulační protizánětlivou účinností na sebe soustřeďuje pozornost alergologů a pneumologů, kteří vidí především možnost jejich využití u případů souběhu alergické rýmy a průduškového astmatu. Odpovídá to pojetí spojených dýchacích cest, při němž vycházíme z dokladů o systémové aktivitě buněk zánětu, zejména eozinofilů, jak na sliznici nosní, tak i v průduškách. Dřívější překážka použití antihistaminik při astmatu (vzhledem k jejich vlivu na zvýšení hustoty hlenu a suchosti sliznic), padla již při vývoji II. generace, a u této nové skupiny je zcela bezpředmětná. Imunomodulační působení je také ve shodě s nejnovějšími poznatky o imunoregulační úloze histaminu a antihistaminik. Kombinace těchto antihistamink s inhalačními kortikosteroidy při astmatu s alergickou rýmou slibuje zvýšený léčebný i preventivní účinek.8,9
Levocetirizin je také vybrán do nové mezinárodní studie EPAAC (Early Prevention of Asthma in Atopic Children). Tato studie navazuje na předchozí projekt ETAC a jejím cílem je snížit riziko vzniku astmatu u ekzematických dětí ve věku 1 - 2 let, které jsou z alergických rodin a již v tomto raném věku jsou senzibilizovány travinnými a/nebo roztočovými alergeny. V České republice se na projektu účastní 9 center.

Závěry pro praxi

- Alergická rýma postihuje v ČR 13 % populace. Převahu tvoří sezonní intermitentní alergická rýma.
- Anamnestické ověření výskytu alergie v rodině kteréhokoliv pacienta u kteréhokoliv lékaře má patřit k běžnému postupu.
- Alergická rýma je systémové alergické onemocnění s místními projevy; je rizikem pro vznik astmatu, a naopak bronchiální astma je rizikem pro následný vývoj alergické rýmy.
- Spirometrické vyšetření funkce plic a bronchiální reaktivity patří do souboru vyšetření u opakovaných projevů alergické rýmy a u příznaků dráždivého kašle, který se u pacienta začne projevovat.
- Léčebná strategie alergické rýmy zahrnuje edukaci nemocného a jeho rodiny, režimová opatření upravující prostředí a způsob života pacienta, specifickou alergenovou imunoterapii a farmakoterapii.
- Základním výchozím prostředkem farmakoterapie alergické rýmy jsou antihistaminika:
- antihistaminika se používají pro potlačení akutních příznaků jako léky úlevové (přednostně antihistaminika II. generace),
- antihistaminika II. generace lze využít jako podpůrné preventivní prostředky proti alergickému eozinofilnímu zánětu (v sezonním podávání, u vybraných dětí s rizikem rozvoje alergie),
- antihistaminika s imunomodulačním účinkem jsou indikována při souběhu alergické rýmy s bronchiálním astmatem.

Literatura

1. Alergická rýma a její vliv na astma. Kapesní průvodce ARIA. Praha: ČIPA, o.p.s., Nakl. Jalna, 2002.
2. Allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA Workshop report. JACI 2001;5 (Suppl 108).
3. Jutel M, et al. Immune regulation by histamine. Current Opin Immunol 2002;14:735-740.
4. Simons FER. Histamine and H1-Receptor Antagonists in Allergic Disease (Clinical Allergy and Imunology; 7), New York: M. Dekker,1996.
5. ETAC Study Group. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in double-blind randomised, placebo controlled trial. Pediatr Allergy Immunol 1998;9:116-124.
6. Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM. Allergy. 2nd ed. London: Mosby Intern, 2001.
7. Kratěnová J. Alergická onemocnění u dětské populace v ČR, prevalenční průřezová studie. Alergie 2002;Suppl 2:24-30.
8. Špičák V. Nová generace antihistaminik. Alergie 2002;1:75-80.
9. Špičák V. Nová generace antihistaminik II. Alergie 2002;2:152-154.