20.1.2005 Asthma bronchiale je onemocnění, jehož etiopatogeneze je již v současnosti poměrně dobře poznána - jsou známy nejen faktory přispívající k jeho vzniku, ale i ty, které zhoršují průběh již existující choroby. Přesto s výsledky terapie nemůžeme být vždy spokojeni.
Za základ patogeneze astmatu se považuje zánět dýchacích cest, jehož předpokladem je přítomnost atopie - dědičných dispozic polygenní povahy. Spuštění zánětlivé kaskády ve sliznici bronchů (s významnou úlohou eosinofilů) na podkladě rané senzibilizace zvyšuje citlivost sliznice k vnějším podnětů. V důsledku této bronchiální hyperreaktivity se při kontaktu patologicky změněné sliznice se spouštěči (alergeny, prachem, chladným vzduchem aj.) uvolní mediátory bronchokonstrikce, což vede k rozvoji projevů dušnosti a kašle. Pokud se onemocnění nekontrolovaně rozvíjí, dochází postupně k pozdním následkům zánětu dýchacích cest - přestavbě stěny bronchů s trvalou, ireverzibilní obstrukcí.
Astma je chronická choroba, kterou zatím neumíme definitivně vyléčit, ale při současné nabídce léčiv je možné udržet nemoc pod kontrolou tak, aby byl pacient pokud možno zcela bez obtíží a nebyla nemocí snížena jeho kvalita života. Takový cílový stav se označuje jako dobrá, v optimálním případě úplná (totální) kontrola astmatu. Plně kontrolované astma znamená podle současných doporučení GINA a ČIPA (Globální a České iniciativy pro astma) splnění těchto požadavků: minimální (optimálně žádný) výskyt dlouhodobých příznaků a exacerbací, minimální (žádná) potřeba úlevové léčby (krátkodobě působících beta-sympatomimetik - short-acting beta-agonists, SABA), normální nebo téměř normální hodnoty plicních funkcí, žádné urgentní návštěvy lékaře v souvislosti s astmatem a nepřítomnost vedlejších nežádoucích účinků léčby, žádné omezení životních aktivit, obecněji řečeno - zachování normální kvality života.

Nedostatečná kontrola nemoci

Poznání podstaty astmatu umožnilo zpřesnit diagnostiku a vyvinout nová léčiva, jimiž lze jak ovlivnit základní patofyziologické procesy astmatu, tak v případě nutnosti potlačit jeho symptomy. Přes tyto pozitivní skutečnosti výskyt astmatu ve světě stoupá, a u velké části pacientů se navíc nedaří dostat onemocnění pod uspokojivou kontrolu. K této skutečnosti přispívá i charakteristická variabilita intenzity zánětlivého procesu, s ní související proměnlivost bronchiální hyperreaktivity a bronchiální obstrukce. Této variabilitě nemoci se z různých důvodů nedaří vždy pružně přizpůsobit terapii a adekvátně tak reagovat na intenzitu nemoci. Léčba exacerbací by totiž měla podle dosavadních zkušeností začít v optimálním případě již tři dny před vznikem klinických příznaků. Na blížící se exacerbaci lze usuzovat například ze zvýšené spotřeby SABA, zvýšené frekvence nočních příznaků či zhoršení hodnoty PEF (vrcholové výdechové rychlosti).
Základním předpokladem pro úspěšnou léčbu je dobrá spolupráce pacienta s lékařem. Ta je podmíněna dvěma faktory: prvním je kvalitní compliance (dodržování instrukcí lékaře) a druhým faktorem je adherence (přilnutí k léčbě - vnitřní identifikace pacienta s individuálním léčebným plánem). Právě nízká úroveň compliance a adherence u pacientů s astmatem je příčinou skutečnosti, že velká část nemocných (podle některých odhadů až polovina) není uspokojivě léčena. Velkou překážkou ve zlepšení této situace je samotná povaha základní složky terapie perzistujícího astmatu, totiž protizánětlivá terapie. Podávání inhalačních kortikosteroidů (IKS), jejichž aplikace je základním předpokladem dobré kontroly nemoci u perzistujícího astmatu, má totiž dlouhodobý charakter; po jednorázovém (či krátkodobém) podání léčiva pacient nepocítí bezprostřední zlepšení (srovnatelné například s účinkem rychle působících beta-mimetik), které by jej motivovalo k dodržení doporučeného dávkování. Ke špatné adherenci přispívají i další faktory, jako například složitá schémata podávání léčiv či používání několika separátních inhalačních systémů.

Kombinovaná léčba

Jak již bylo řečeno, základní úlohu v léčbě perzistujícího astmatu hrají inhalační kortikosteroidy (IKS). U lehké formy perzistujícího astmatu bývají v případě potřeby kombinovány s úlevovými, krátkodobě působícími bronchodilatancii. U středně závažných a těžších forem doporučují směrnice (guidelines) podávání IKS s dlouhodobě působícími beta-sympatomimetiky (long-acting beta- -agonists, LABA). Klinické studie ukázaly, že tato vzájemná kombinace je velmi výhodná: dochází k vzájemné potenciaci LABA a IKS a léčba je bezpečnější. Kombinace IKS/LABA v jednom inhalátoru (jak ukázala řada klinických studií) zjednodušuje terapii a přispívá tak ke zlepšení compliance. Na našem trhu jsou dvě kombinace tohoto druhu: fluticason/salmeterol (Seretide, GSK, nebo Duaspir, Montrose) a budesonid/formoterol (Symbicort, AstraZeneca).
Astma je variabilní onemocnění, proto je třeba dávkováním léčiv citlivě a rychle reagovat na jeho tíži. Lpění na dlouhodobě neměnných dávkách přináší při zmíněné proměnlivosti astmatu nebezpečí, že léčba může být poddávkována, nebo naopak předávkována. Proto se objevila koncepce tzv. flexibilního dávkování, kdy nemocný užívá svoji minimální udržovací léčbu trvale a při zhoršení astmatu dávkování sám krátkodobě zvýší a předchází tak exacerbacím. Flexibilní proměňování dávek IKS/LABA umožňuje, aby pacient měnil kromě úlevové léčby i samotnou nemoc kontrolující terapii. Při této terapii je pacient vybaven pouze jedním kombinovaným inhalátorem s obsahem kortikosteroidu a LABA. Podmínkou flexibilního dávkování je široké terapeutické okno obou složek fixní kombinace. Odezvu až na 8 inhalací/den poskytuje fixní kombinace s obsahem budesonidu a formoterolu.

Přínosy flexibilní terapie

Výhoda flexibilní léčby spočívá v tom, že sám nemocný při zhoršení okamžitě reaguje na akutní obtíže navýšením dávky obou inhalovaných složek, obsažených v jediném inhalátoru - jak kortikosteroidu (prevence rozvoje zánětu), tak rychle a dlouhodobě působícího LABA (zajištění rychlé a dlouhotrvající bronchodilatace). Pokud dávkování léků mění pouze lékař, dochází k tomu vždy s určitým zpožděním, zatímco při regulaci dávky pacientem (podle předem daných pravidel a za předpokladu dobré compliance) je reakce na danou situaci vždy rychlejší a daří se tak zabránit rozvoji nebezpečných stavů. K dobré compliance pacientů při flexibilní terapii kombinací budesonid/formoterol přispívá rychlý nástup bronchodilatačního účinku formoterolu (do 3 minut po inhalaci). Klinické studie ukázaly, že ve srovnání s fixně podávanou léčbou (ať už inhalačních přípravků s obsahem formoterolu, či salmeterolu) je při flexibilním dávkování lepší kontrola obtíží již od časných fází, významně se snižuje počet exacerbací, dlouhodobě se snižuje spotřeba udržovací i úlevové léčby a tím významně klesají i náklady na léčbu.
Účinnost tohoto flexibilního typu terapie byla prověřena v řadě klinických studií. Například v šestiměsíční studii SMART, publikované v roce 2003, do které bylo zařazeno 1 034 pacientů se středně závažným astmatem, byla flexibilní terapie kombinací budesonid/formoterol porovnávána s fixním podáváním.1,2 Při flexibilním podávání pacienti při zhoršení zvyšovali dávku na 4 inhalace dvakrát denně po dobu 7 - 14 dní. Za zhoršení byla považována situace, kdy ve dvou po sobě následujících dnech bylo nutno použít úlevovou terapii minimálně 3krát denně, dále noční probouzení kvůli astmatu, nebo pokles ranní hodnoty PEF pod 85 % průměrné individuální hodnoty. Naopak snížit dávkování kombinace budesonid/formoterol na 1 inhalaci 2krát denně mohli pacienti, pokud potřeba záchranné léčby klesla pod 2 ihalace denně, neobjevovalo se noční probouzení způsobené astmatem a ranní hodnota PEF byla vyšší než 85 % individuálního průměru. Studie ukázala, že flexibilní terapie vede k nižšímu počtu exacerbací, celkově nižšímu počtu inhalací kombinace IKS/LABA i menší nákladnosti léčby.
Obdobné výsledky přinesla kanadská studie (995 pacientů), publikovaná v témže roce.3 Studie ASSURE (výsledky uveřejněny v roce 2004) porovnávala oba typy režimů u 1 553 pacientů se středně těžkým astmatem, i pokud jde o dopad na kvalitu života.4 Zároveň prokázala, že flexibilní dávkování vede ke snížení počtu exacerbací při významně nižším počtu inhalací a nižší potřebě úlevové léčby ve srovnání s fixní kombinací budesonid/formoterol. V další studii5 z roku 2004, do které bylo zařazeno 3 657 pacientů, byly hodnoceny i faramakoekonomické aspekty léčby. Výsledky potvrdily, že náklady na flexibilní terapii jsou při flexibilním podávání kombinace budesonid/formoterol nižší než při fixní aplikaci. V témže roce byly publikovány výsledky studie SUND, která srovnávala flexibilní terapii kombinací budesonid/formoterol s fixním podávání téže kombinace, ale i kombinace fluticason/salmeterol u 658 pacientů se středně závažným a těžkým astmatem.6 Studie ukázala, že flexibilní terapie fixní kombinací budesonid/formoterol vede ke snížení počtu exacerbací o 40 % oproti fixnímu dávkování kombinace fluticason/salmeterol a o 32 % oproti fixnímu dávkování kombinované léčby budesonid/formoterol a při významně nižší spotřebě úlevové terapie.
Při flexibilním dávkování užívá pacient kombinaci budesonid/formoterol obsaženou v jediném inhalátoru (Turbuhaler) dlouhodobě v dávce 1 - 2 inhalace 2krát denně, a při zhoršení obtíží (např. při nočním probouzení způsobeném astmatem či při vysoké spotřebě úlevových léků) může pacient dávku podle určitých pravidel navýšit až na 4 inhalace 2krát denně (používaná pravidla flexibilního dávkování uvádíme v pasáži o studii SMART). Zastaví se tak rozbíhající se zhoršení stavu. Flexibilní dávkování přináší do jisté míry i zjednodušení léčby, a ulehčuje tak vytvoření dobré compliance a adherence k léčbě. Pro úspěch terapie je základním předpokladem velmi dobré obeznámení pacienta s pravidly léčby, sestavení písemného individuálního plánu léčebného postupu (obsahujícího podmínky zvýšení a snížení dávek i podmínky vyhledání lékařské pomoci), jeho přesné dodržování a spolehlivá spolupráce pacienta s lékařem.

Literatura
1. Ställberg B, Ollson P, Jörgensen LA, et al. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma erxacerbations versus fixed dosing. Int J Clin Pract 2003;57:656-661.
2. Ollson P, Karlsson G, Ekström T, et al. Adjustable dosing with budesonide/formoterol in a single inmhaler reduces cost compared with a conventional fixed dosing regimen. Eur Respir J 2003;22 (Suppl 45):411S.
3. FitzGerald MJ, Sears MR, Boulet LP, et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol in single inhaler reduces asthma exacerbations compared with fixed dosing. A 5-month multicentre Canadian study. Can Respir J 2003;10:427-434.
4. Ind PW, Haugney J, Price D, et al. Adjustable and fixed dosing with budesonide/formoterol via single inhaler in asthma patients: the ASSURE study. Respir Med 2004;98:464-475.
5. Buhl R, Karos P, Richter K, et al. The effect of adjustable dosing with budesonide/formoterol on health-related quality of life and asthma control compared with fixed dosing. Cur Med Res Opin 2004;20:1209-1220.
6. Aalbers R, Backer V, Kava TTK, et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Cur Med Res Opin 2004;20:225-240.