28.9.2004 Imunitní systém zabezpečuje tři základní procesy zajišťující integritu organismu: ochranu proti infekčním a dalším cizorodým látkám, odstraňování vlastních poškozených a odumřelých buněk a průběžnou likvidaci buněk mutovaných, nádorových. Imunitu lze rozdělit podle převažujících složek v efektorové části imunitní reakce na humorální, zajišťovanou komponentami séra (protilátkami, komplementem) a buněčnou, zajišťovanou leukocyty (např. lymfocyty, makrofágy) a jejich produkty (cytokiny). Někdy se pojem imunita zjednodušuje na obranu organismu proti infekci, protože cizím je nejčastěji choroboplodný zárodek. Cizí však může být i transplantovaný orgán, a v některých případech se může imunitní reakce obrátit i proti vlastním buňkám a orgánům (autoimunita). Poznání imunitních mechanismů pomohlo odhalit příčinu řady chorob a umožnilo jejich léčbu. Poruchou imunity je organismus vždy ohrožen.
Přímé ovlivnění imunitního systému při porušené imunitě a s ní souvisejících patologických stavech je důležitou součástí komplexní terapie. Imunomodulační léčba zahrnuje opatření směřující k normalizaci funkce imunitního systému. Můžeme ji rozdělit na specifickou (např. u alergií používaná hyposenzibilizace alergenem) a nespecifickou, působící na imunitní systém bez vazby na antigenovou specificitu. K metodám imunomodulační terapie se řadí i podávání tzv. transfer faktoru (Bartůňková, 2001). Klinické zkušenosti s léčbou transfer faktorem (TF) se u nás datují od roku 1975. Zpočátku se používal jako součást imunochemoterapie nádorů na III., později na I. interní klinice 1. LF UK v Praze. Již tehdy se ukázalo, že aplikace TF snižuje výskyt infekčních komplikací léčby i riziko leukopenie při použití cytostatik. Předkládáme vlastní zkušenosti autora s aplikací TF v různých indikacích.
Léčba transfer faktorem (TF) představuje aktivní imunoterapii (informační terapii), spočívající v aplikaci látky, která v organismu působí jako signál. Tento signál mění reaktivitu, tj. způsob odpovědi organismu příjemce na imunogenní podněty.
Dnes používaný přípravek TF je dialyzátem homogenátu směsi lidských leukocytů, které jsou získávány od zdravých dárců krve. Tato směs nízkomolekulárních látek je schopna přenést imunologickou reaktivitu dárce na příjemce. Představuje fyziologickou směs biologicky aktivních látek.
Za nejdůležitější funkční změnu způsobenou TF v imunitním systému se považuje především stimulace lymfocytů Th1, které jsou zodpovědné za stimulaci buněk celulární imunity (CMI). Lze říci, že po aplikaci TF dochází u pacientů s poruchou buněčné imunity k zlepšení funkce imunitního systému. Transfer faktor přímo i zprostředkovaně aktivuje další funkce buněk nadaných fagocytózou, včetně schopnosti zabíjet především fagocytované mikroorganismy a prezentovat antigenní determinanty (epitopy) znaků těchto buněk lymfocytům, zejména pomocným (helper) T-lymfocytům. Transfer faktor tedy aktivuje jak specifickou, tak nespecifickou imunitu.
Kromě směsného obecného TF, připravovaného ze směsi leukocytů zdravých dárců krve, se používá k léčbě tzv. specifický TF, připravovaný z leukocytů dárců, kteří prodělali v minulosti určité infekční onemocnění a úspěšně se s ním vyrovnali.
Takovým způsobem může být připraven např. protistafylokokový, protikandidový, protiherpetický, protimykobakteriální TF nebo např. TF s určitou specificitou proti viru hepatitidy B. Tzv. specifický protinádorový TF může být individuálně připraven z leukocytů lidí, kteří jsou v častém a blízkém kontaktu s onkologicky nemocným (tzv. rodinné kontakty).
O autologním TF hovoříme tehdy, je-li dárcem leukocytů pro přípravu přenosového faktoru pacient sám. (Osvědčil se např. u těžkých nekrotizujících aftózních stomatitid u dětí.)

Aplikace

Nejčastěji se TF podává podkožně, byly však připraveny také preparáty určené k intramuskulární a intravenózní aplikaci. Po subkutánní aplikaci pociťuje pacient asi desetiminutovou bolest v místě vpichu, jíž lze předejít ledováním nebo místním znecitlivěním (lokálně aplikací mastí, gelů nebo speciálních náplastí s anestetiky).
Transfer faktor je však účinný i při perorálním podání. Jako velmi perspektivní se jeví také lokální aplikace v podobě masti u nehojících se ran nebo jako roztok určený k lavážím ran nebo dutin vyplněných hnisem (perorální podání, intravaginální aplikace u hnisavých kolpitid).
Řadu diskusí vyvolávají dávkovací schémata. Jedna aplikovaná dávka odpovídá obsahu účinných látek v původních 200 milionech leukocytů. Dávkování vyplývá z aktuálního klinického stavu pacienta a závisí na klinické indikaci. Mělo by být vždy přísně individuální.
Doporučované dávkovací schéma, tj. aplikace 1 ampulky TF podkožně jedenkrát týdně třikrát za sebou, s následným podáním čtvrté ampulky za měsíc používají někteří imunologové u pacientů s chronickými a recidivujícími respiračními onemocněními. Udržovací léčba se potom opět individualizuje v závislosti na klinickém stavu, nejčastěji aplikací jedné ampulky TF v intervalu 4 - 6 týdnů.
Při těžkých (např. herpetických) infekcích a dalších akutních stavech může být TF podán i v dávkách 1 ampulka denně po dobu jednoho týdne.
Vzhledem k tomu, že TF normalizuje imunitní odpověď příjemce, dochází k posílení zánětlivé reaktivity(!), která se plně projeví, je-li v organismu přítomno chronické zánětlivé ložisko. Klinicky proto dochází v důsledku porušení vytvořené dynamické rovnováhy mezi mikroorganismy a imunitním systémem ve prospěch imunitního systému jednak k lokálním projevům v místě infekce (bolest, zarudnutí, horkost, zduření v důsledku otoku a buněčné infiltrace), jednak k celkovým projevům zánětlivé odpovědi.
Lokální i celkové příznaky se objevují obvykle během 24 - 48 hodin po aplikaci TF. Jejich výskyt je známkou obnovení imunologické reaktivity.

Indikace

Mezi nejčastější indikace patří chronické a recidivující infekce u pacientů s imunodeficitem, podávání při předoperační přípravě těchto nemocných a přídatná léčba některých onkologických onemocnění.

Pro imunodeficienci, při níž se TF podává, jsou charakteristické recidivující infekce, chronické infekce, případně infekce s protrahovaným nebo dramatickým systémovým průběhem a dalšími projevy, jako jsou imunokomplexové, alergické, autoimunitní, onkologické, metabolické a psychologické příznaky, respektive důsledky neefektivní chronické stimulace porušeného imunologického systému. Podání TF má dobré výsledky i u nemocných trpících těžkou hypogamaglobulinémií, a dále u nemocných s infekcemi v důsledku leukopenie podmíněné některými poruchami krvetvorby.

Podání TF je indikováno u chronických a recidivujících infekcí pacientů s imunodeficitem. Do této skupiny patří chronické pansinusitidy, chronický sinobronchiální syndrom, chronické uroinfekce včetně chronické prostatitidy, adnexitidy, kolpitidy, chronické kožní bakteriální a mykotické infekce včetně trichophytií. Transfer faktor působí příznivě u chronické osteomyelitidy i u diabetiků s tzv. diabetickou nohou. Opakovaně byl s úspěchem použit i u septických stavů. Je pochopitelné, že ve všech jmenovaných situacích není TF jediným podávaným lékem, ale vždy je součástí léčebné strategie v kombinaci s dalšími terapeutickými přípravky.

Obecně platí, že TF aktivuje chronický zánět, zvyšuje lokální prokrvení, a tím umožní dosažení dostatečné koncentrace léku (např. antibiotika) v místě infekce. Velmi účinná bývá aplikace TF s antibiotiky a s následným podáváním některého bakteriálního lyzátu, případně jejich kombinace, přičemž antibiotikum podáváme po určitou dobu paralelně nejen s TF, ale i s bakteriální vakcínou.

Transfer faktor může rovněž přispívat k diferenciální diagnostice ne zcela jasných klinických stavů, kdy se němý fokus v důsledku aktivace zánětu, obvykle do 24 hodin, ozve (lokální bolest, otok, zarudnutí?), což umožňuje jeho lokalizaci a následnou cílenou léčbu.

Transfer faktor se podává často u nemocných s různými imunodeficiencemi před chirurgickým výkonem. V této situaci je nutno zvážit rizikové lokalizace zánětů (viz dále). Kromě toho se po aplikaci TF podstatně zlepšuje proces hojení pooperačních ran, zejména kombinuje-li se podání TF se zinkem, popř. v indikovaných případech s imunoglobuliny.
Vzhledem k aktivaci zánětlivých ložisek s následným překrvením doporučujeme, je-li to možné, časový odstup mezi poslední aplikací TF a operací alespoň týden. Omezíme tím zvýšené riziko pooperačního krvácení.

Transfer faktor je také možno podat u takzvaného chronického únavového syndromu (CFS), který se často rozvíjí u predisponovaných imunokompromitovaných jedinců v důsledku chronické zánětlivé stimulace. Jde tedy o pacienty s CFS na podkladě metabolických a psychických důsledků imunodeficience. Patogeneticky se při rozvoji sekundárního stavu chronické únavy uplatňují látky typu interleukinu 1 a endorfinů. Základním předpokladem úspěšné léčby stavu chronické únavy je proto odstranění obvykle přítomné chronické infekce, což samo často nastartuje normalizaci imunologických poměrů. K úspěchu léčby přispívá podání TF v kombinaci s dalšími přípravky.

Nádorové onemocnění představuje další indikaci podávání TF u osob, u kterých prováděná léčba (cytostatika, radioterapie) vyvolává defekt buněčné imunity, který vzniká také často v souvislosti se základním onemocněním. Aplikace TF v onkochirurgii může přinést zlepšené hojení ran, popřípadě omezení vzniku peroperačních mikrometastáz v důsledku posílení protinádorové surveillance. Představuje rovněž jednu z možností, jak posílit protinádorovou obranyschopnost. V těchto případech se podává přípravek v pravidelných intervalech, které se řídí klinickým stavem pacienta a výsledkem jeho imunologických vyšetření.

Je-li nutno zahájit chemoterapii cytostatiky, je vhodné indikovat adjuvantní imunoterapii (chemoimunoterapii). Lze ji podat zejména tehdy, jsou-li cytostatika aplikována intermitentně - v pulsech. Potom je možno podávat intermitentně TF mezi jednotlivými pulsy chemoterapie. První dávku obvykle aplikujeme nejdříve 3. den po ukončení chemoterapie, poslední dávku v mezičase mezi jednotlivými pulsy cytostatik pět až sedm dnů před chemoterapií. Většina forem chemoterapie jednak ruší účinek povzbuzení imunity, jednak by transfer faktor svým stimulačním působením na kmenové buňky mohl zvýšit vnímavost (citlivost) těchto buněk na cytostatika.
Naše zkušenosti ukazují, že pacienti léčení chemoimunoterapií mají podstatně méně komplikací, než jaké provázejí chemoterapii samotnou. Transfer faktor lze použít u nemocných s generalizací malignity, u nichž již onkologové neindikují ani paliativní chemoterapii. Od imunoterapie v těchto případech nemůžeme očekávat vyléčení, avšak všechny dosavadní studie svědčí o tom, že také u těchto pacientů TF zlepšuje kvalitu jejich života. Podle experimentálních studií TF pozitivně ovlivňuje osteoblasty, takže může přispívat k omezení osteolytických metastáz.
Za kontraindikaci aplikace TF v onkologii jsou považována lymfo- a myeloproliferativní onemocnění. Značné opatrnosti je třeba u paraneoplastických autoimunitních onemocnění, např. některých dermatomyositid. Avšak je nutno si uvědomit, že stimulací protinádorové imunity indukujeme autoimunitní reakci proti nádorově transformovaným vlastním buňkám pacienta. Z tohoto hlediska lze také nádorovou nemoc - nikoli vlastní nádor - chápat jako nejčastěji se vyskytující autoimunitní onemocnění.

S určitou licencí lze konstatovat, že za každou alergií se skrývá imunodeficience. Ta také vysvětluje občasnou neúčinnost klasické desenzibilizační léčby u některých nemocných. Z tohoto důvodu někdy podáváme TF jako přípravu k desenzibilizační léčbě.
U alergiků navíc převažuje Th2 větev imunitní reaktivity, respektive o odpovědi na jednotlivé antigeny rozhodují cytokiny produkované lymfocyty Th2. Potom TF, přednostně stimulující antagonistické lymfocyty TH1, je schopen u alergika snížit pohotovost k alergickým reakcím 1. typu.

Kontraindikace

Především se jedná o stavy spojené s výraznou hypersenzitivitou imunitního systému, ať už o autoimunitně nebo imunokomplexově zprostředkovaná onemocnění, či určité projevy atopie, především některé formy (intrinsic) bronchiálního astmatu. Zde hrozí riziko provokace status asthmaticus v důsledku aktivace zánětu v dolních dýchacích cestách. Proto je nutno vždy počítat s individuální reaktivitou těchto pacientů.
Rizikovou skupinu tvoří nemocní s lymfoproliferacemi nebo jinými hematoonkologickými malignitami, protože TF ovlivňuje jako kostimulační signál progenitorové (kmenové) buňky krvetvorby a u některých jejich buněčných typů stimuluje vedle diferenciace i proliferaci. Ačkoliv by TF neměl teoreticky ovlivňovat tzv. B-řadu lymfocytů (větev TH2), je nutná opatrnost i v těchto případech.
Po orgánových transplantacích se TF nepodává, aby neindukoval některou z možných rejekčních situací.
Kontraindikován je rovněž v graviditě.
Zvýšenou opatrnost vyžadují tzv. rizikové lokalizace chronického infekčního ložiska, jako je např. mozek nebo peritoneální dutina. Při aktivaci ložiska je nebezpečí nitrolební hypertenze u mozku nebo šíření infekce na pobřišnici s následným rozvojem peritonitidy.
Obecnou kontraindikací je imunodeficience vyvolaná retroviry, především infekcí HIV (ARC, AIDS), protože každá aktivace infikovaného CD4+ T-lymfocytu, v němž je HIV v podobě proviru integrovaného do jaderné DNA, je spojena s transaktivací této virové informace, a tedy i se syntézou nových virových částic schopných infikovat další CD4+ imunocyty.

Závěr

V článku shrnuje autor své dlouhodobé zkušenosti s podáváním TF. Transfer faktor umožňuje přenos schopnosti odpovídat buněčnou imunitou z imunního, senzibilizovaného jedince na jedince neimunního, nesenzibilizovaného, případně nesenzibilizovatelného (!), a to bezbuněčným homogenátem leukocytů periferní krve, resp. jeho nízkomolekulární dialyzovatelnou frakcí. Tento popis odpovídá původní definici prof. Lewina z roku 1954. Dnes víme, že TF má svou antigen-specifickou složku a složku nespecifickou, a především ta je využívána v klinické praxi.
Nespecifická složka přenáší informaci nezbytnou pro vytvoření optimálních podmínek pro reaktivitu imunitního systému odpovídající stavu ohrožení organismu. Dochází tak k indukci akutní protektivní zánětlivé odpovědi, zatímco destruktivní zánětlivá odpověď bývá touto informační terapií potlačena.

Literatura

Bartůňková J. Imunomodulační léčba. Forum medicinae 2001;3(5-6):124-128.
Barnet K, Hříbalová V, Pekárek J, Čech K. The costimulatory activity of DLE-TF and PHA on thymocytes. In: Fujisawa T, et al, Eds. Recent advances in transfer factor and dialysable leukocyte extracts. Tokyo: Marusen Co, Ltd. 1991:80-86.
Barnet K. Co je a co není DLE-TF? Význam experimentu pro kliniku. Prakt Lék 1993;73:151-153.
Barnet K, Vacek A, Čech K, et al. The effect of DLE-fractions on GM-progenitors on haemopoetic stem cells in vitro. Biotherapy 1996;9:171-174.
Bukowski KM, Deodhar S, Hewlet JS. Imunotherapy of human neoplasma with transfer factor. In: Aschner MS, Gottlieb AA, Kirkpatrick CK, Eds. Transfer factor. New York, Academic Press, 1976:543-551.
Bystroň J, Čech K, Pekárek J, Jílková J. Effect of anti-herpes specific transfer factor. Biotherapy 1996;9:73-77.
Fučíková T, Marečková H, Hausner P, et al. Vliv jednorázové aplikace transfer faktoru na buněčnou imunitu. Prakt Lék 1993;73:154-158.
Pekárek J, Čech K, Barnet K. The clinical use of specific transfer factor. In: Fujisawa T, et al, Eds. Recent advances in tranfer factor and dialysable leukocyte extracts. Tokyo: Marusen Co, Ltd, 1991:256-263.
Vrubel J, Hána I. Léčení buněčné imunodeficience u chirurgických nemocných, Čes Slov Epidemiol Mikrobiol Imunol 1993;39:297-213.