15.2.2003 V průmyslově vyspělých zemích Evropy a Ameriky se v posledním století významně prodloužila střední délka života ženy. Zatímco koncem 19. století činila 45 ? 50 let, v současné době je to již okolo 79 let. Prodloužení délky života však neovlivnilo délku reprodukčního období, a věk menopauzy zůstává nezměněný. V současné době prožívá žena třetinu svého života v klimakteriu. V tomto období nastává u žen řada psychických, endokrinních, metabolických a organických změn, které jsou součástí procesu stárnutí a jež často negativně ovlivňují kvalitu života. Klimakterická medicína se zabývá etiologií, patofyziologií, diagnostikou a léčbou změn vyskytujících se v období pre-, peri- a postmenopauzy. Jejím cílem je zlepšit kvalitu života ženy v tomto období.
Klimakterium (přechod) je období mezi reprodukčním obdobím a seniem, ve kterém postupně zaniká funkce vaječníků. Vzhledem k časovému vztahu k poslednímu menstruačnímu krvácení v menopauze lze odlišit premenopauzu, perimenopauzu a postmenopauzu. Premenopauza začíná obvykle po 40. roce věku, kdy přicházejí první endokrinní změny ? pokles tvorby inhibinu a zvýšení tvorby FSH (folikuly stimulující hormon) svědčící pro blížící se konec reprodukčního období. V perimenopauze, začínající okolo 45. roku a končící jeden rok po menopauze, se již objevují klinické známky blížící se menopauzy. V tomto období bývá již nepravidelné krvácení a molimina climacterica. Menopauza nastáva většinou ve věku 49 ? 51 let. Postmenopauza končí okolo 65. roku a přechází v senium. Příčina klimakterických změn a z toho vyplývajících obtíží je multifaktoriální, základní příčinou však je vyčerpání folikulů v ovariu a v důsledku toho nedostatek ovariálních steroidů, zejména estrogenů. Tvorba estradiolu se snižuje o 90 % a estronu o 70 % ve srovnání s reprodukčním obdobím. Zdrojem estrogenů v postmenopauze je periferní konverze androgenů, produkovaných ve stromálních a hilových buňkách ovaria, a aromatizace nadledvinového androstendionu. Důsledkem strmého poklesu tvorby estrogenů, zejména první rok po menopauze, je vzestup koncentrace FSH. Laboratorními ukazateli svědčícími pro klimakterium je zvýšení sérové koncentrace FSH nad 40 IU/l a snížení sérové koncentrace 17-beta-estradiolu pod 0,1 nmol/l (20 ng/l) a inhibinu pod 72 IU/l.

Klinické příznaky nedostatku estrogenů

Jedním z prvních příznaků snížené produkce estrogenů a nastupující perimenopauzy jsou poruchy menstruačního cyklu. Mohou se projevovat jako oligomenorea, polymenorea, menometroragie a hypermenorea. Vyskytují se u 20 ? 40 % žen a jejich příčinou může být porucha folikulární fáze, insuficience luteální fáze nebo anovulace. V tomto období se často vyskytuje relativní nadbytek estrogenů při nedostatku progesteronu. Nelze zapomínat na to, že příčinou poruch cyklu mohou být benigní, případně maligní patologie dělohy.

Vegetativní klimakterický syndrom

Tento syndrom má vazomotorické a psychické příznaky, které začínají nejčastěji v perimenopauze nebo 1 ? 2 týdny po chirurgické kastraci u žen ve fertilním věku. Objevují se u více než 50 % žen a bez léčby mohou trvat i několik let. Jejích etiologie není dosud známa, významnou úlohu má kolísání koncentrace estrogenů v plazmě. Hlavními projevy jsou pocity horka, zejména na hrudníku a v obličeji, pocení a palpitace. Jedním z častých projevů je nespavost, zvýšená únava, podrážděnost a pocity úzkosti. Vegetativní příznaky snižují kvalitu života ženy, většinou neovlivňují jeho délku.

Organické (subakutní) a metabolické (chronické) změny

Tyto změny, jež se také nazývají estrogen-deficitní metabolický syndrom, mohou vést k poškození zdraví ženy a ovlivnit délku jejího života. Nejčastější příčinou morbidity a mortality žen v postmenopauze jsou onemocnění kardiovaskulárního systému a osteoporóza. Podkladem pro vznik ischemické choroby srdeční, cévních mozkových příhod a ischemické choroby dolních končetin je arterioskleróza. Její etiologie je multifaktoriální. Nedostatek estrogenů v postmenopauze způsobuje proaterogenní změny. V tomto smyslu nedostatek estrogenů negativně ovlivňuje metabolismus tuků, inzulinu, homocysteinu, některých koagulačních faktorů, funkci endotelu a svaloviny stěny cévní. Po menopauze se v důsledku nedostatku estrogenů zrychluje kostní metabolismus, zvyšuje se novotvorba kosti, ale mnohem více se zvyšuje její resorpce a vzniká klimakterická osteoporóza, která postihuje zejména trabekulární složku. Primárním účinkem estrogenů na metabolismus kosti je snížení resorpce. V postmenopauze 75 % žen ztrácí 1 ? 2 % kostní hmoty během roku a u dalších 25 % žen dochází dokonce ke ztrátě 6 ? 7 % kostní hmoty během roku. Typickými zlomeninami při klimakterické osteoporóze jsou kompresivní zlomeniny obratlů, zlomeniny krčku kosti stehenní a zápěstí. Každá žena po 50. roce věku má 40% pravděpodobnost, že bude postižena jednou z těchto zlomenin. U mužů je pravděpodobnost vzniku těchto zlomenin ve stejném věkovém období pouze 13 %. Při nedostatku estrogenů v postmenopauzálním období nastává atrofie kůže a sliznic zejména v oblasti vulvy a vaginy, vznikají atrofické vulvovaginitidy spojené s dyspareunií a pruritem. Nedostatek estrogenů má rovněž za následek atrofii sliznic močového systému, snižuje se uzávěrový uretrální tlak a spolu s morfologickými změnami dna pánevního vzniká často stresová inkontinence moči. Dalšími důsledky nedostatku estrogenů v této oblasti jsou nykturie, dysurie, infekce močových cest a urgentní inkontinence.
Estrogenní receptory byly prokázány v řadě oblastí mozku a bylo zjištěno, že estrogeny a androgeny modulují činnost centrálního nervového systému (CNS). Zvýšená pozornost byla věnována neurodegenerativnímu onemocnění mozku, jehož etiologie není dosud známa ? Alzheimerově chorobě. Ta je charakterizována úbytkem neuronů, snížením tvorby některých neurotrasmiterů ? zejména acetylcholinu ? a tvorbou degenerativních ložisek beta-amyloidu v CNS. Vyskytuje se mnohem častěji u žen než u mužů. Její vznik a progrese souvisí s velkou pravděpodobností s nedostatkem estrogenů. Estrogenní substituce snižuje riziko vzniku a rychlost progrese této choroby.
Estrogeny snižují riziko vzniku kolorektálního karcinomu, zejména karcinomu tlustého střeva, jak u současných, tak u bývalých uživatelek hormonální substituce. Příznivý vliv estrogenů byl pozorována také na snížení rizika vzniku senilní makulární degenerace a vypadávání zubů.

Lékařská péče v klimakteriu (prevence a léčba)

Prevence a léčba vegetativního a organicko-metabolického syndromu deficitu estrogenu může být hormonální a nehormonální. V současné době dáváme přednost léčbě hormonální. Ženám s dělohou in situ podáváme estrogen-progestogenní přípravky (hormonální substituční terapie ? HST), u žen po hysterektomii volíme preparáty obsahující samotný estrogen (estrogenní substituční terapie ? EST).

Farmakologie

Estrogeny používané pro substituci jsou téměř vždy přirozené. Syntetické přípravky se používají velmi málo. Mezi přirozené estrogeny patří estradiol, estron, estriol, jejich konjugované deriváty a konjugovanné equinní estrogeny (CEE) izolované z moči březích klisen. Konjugované a mikronizované formy estradiolu a estronu jsou při perorálním podávání lépe absorbovány. CEE obsahují některé přirozené humánní estrogeny a nehumánní estrogeny. Nejužívanějším syntetickým estrogenem je ethinylestradiol. Pro HST je využívána celá řada syntetických gestagenů- -progestinů, jež jsou deriváty progesteronu nebo nortestosteronu. Jediným užívaným přirozeným gestagenem je mikronizovaný progesteron. Při perorálním podávání se rychle metabolizuje v játrech, a proto musí být užíván ve vysokých dávkách a má řadu vedlejších nežádoucích účinků.

Aplikační formy

Pro podávání estrogenů můžeme volit různé aplikační formy ? perorální, transdermální, intranasální, perkutánní, implantaci do podkoží nebo formu vaginální (nejčastěji užíváné formy jsou uvedeny na prvních dvou místech). Při parerenterálním podávání estrogenů je terapeutické koncentrace dosahováno při nižších dávkách a biologická dostupnost je lepší. Progestiny jsou podávány nejčastěji perorálně, ale také transdermálně a intrauterinně.

Další možnosti hormonální substituce

Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM) jsou využívány v prevenci a léčbě osteoporózy. V současné době se v této indikaci nejvíce používá raloxifen. Nevýhodou tohoto přípravku i ostatních SERM je, že neovlivňují vegetativní klimakterický syndrom a zvyšují riziko tromboembolických příhod (relativní riziko vzniku je téměř stejné jako u EST). Raloxifen nevyvolává proliferaci endometria. Tibolon je syntetický steroid podobný 19-nortestosteronu, který se metabolizuje na tři metabolity, jež mají rozdílnou afinitu k hormonálním receptorům, a v důsledku toho má estrogenní, progestagenní a slabou androgenní aktivitu. Tibolon příznivě působí na akutní klimakterický syndrom, zvyšuje libido, příznivě působí v prevenci kardiovaskulárních chorob, neindukuje proliferaci endometria a zvýšení denzity prsní žlázy v mammografickém obraze. Svým účinkem je srovnatelný s klasickou HST.

Alternativní léčba

Fytoestrogeny jsou látky, jež jsou obsaženy v některých rostlinách a bylinách a vážou se na estrogenní receptory, ale jejich vazba je mnohem slabší a z toho vyplývá jejích slabší účinek na jednotlivé tkáně. Do skupiny fytoestrogenů patří isoflavony a lignany. Nejvíce isoflavonů obsahuje sója a výrobky z této rostliny, bohatá na lignany jsou semínka lnu. Epidemiologické studie ukazují, že ženy v některých asijských zemích, zejména v Japonsku, jejichž dieta je bohatá na fytoestrogeny, mají nižší riziko výskytu tzv. ?západních civilizačních chorob?, tj. kardiovaskulárních onemocnění, karcinomu prsu a endometria a klimakterického vegetativního syndromu. Estrogenní aktivitu mají také některé látky produkované plísněmi, jež se nazývají mykoestrogeny.

Hormonální substituční léčba

HST začínáme obvykle při manifestaci vegetativního klimakterického syndromu, anebo co nejdříve po menopauze. Na délku podávání HST není zcela jednotný názor. Závěry řady studií ukazují, že po pětileté, a zejména po desetileté HST se zvyšuje relativní riziko karcinomu prsu, popř. karcinomu ovaria.
Před začátkem HST/EST provádíme tato vyšetření:
- gynekologické včetně onkologické cytologie z hrdla děložního,
- ultrasonogragické (výška endometria),
- mammografické,
- měření krevního tlaku,
- zjištění hmotnosti,
- vyšetření závažnosti vegetativního klimakterického syndromu (Kuppermanův index),
- v indikovaných případech vyšetření kostní denzity, biochemických markerů kostního a lipidového metabolismu, jaterní testy a vyšetření hormonálního stavu reprodukčního systému (FSH, estradiol, progesteron).

Léčebné režimy

Monoterapii estrogeny podáváme pouze ženám, které nemají dělohu. Podávání samotných estrogenů ženám s dělohou způsobuje hyperplazii endometria a zvýšené riziko vzniku karcinomu endometria. Estrogeny podáváme cyklicky, tj. 21 ? 25 dní a pak následuje 7denní pauza, nebo je podáváme kontinuálně. V perimenopauze, event. premenopauze, zejména při ?relativním? nedostatku progesteronu, můžeme podávat samotné progestiny. Kombinovaná léčba estrogeny a progestiny je buď sekvenční s přerušováním léčby, nebo bez přerušení léčby. Estrogeny podáváme ve stejném schématu jako u monoterapie. Progestiny podáváme obvykle 10 ? 12 dní ve druhé polovině doby podávání estrogenů. Toto schéma doporučujeme ženám před menopauzou nebo těm, které chtějí menstruovat. Kontinuální kombinovaná léčba je určena pro ženy v postmenopauze.

Kontraindikace

Kontraindikacemi HST/EST jsou krvácení z dělohy nejasné etiologie, závažná onemocnění jater, hluboká venózní trombóza, tromboembolická nemoc, neléčený karcinom prsu a endometria a těhotenství. HST/EST není kontraceptivum.

Vedlejší a nežádoucí účinky

Při HST se může objevit mastodynie a retence tekutin spojená se zvýšením hmotnosti. Nežádoucím účinkem estrogenů může být nausea, bolesti hlavy, křeče dolních končetin, a nežádoucím účinkem progestinů deprese, úzkost, nadýmání a zvýšení chuti k jídlu. Dalším možným nežádoucím účinkem je nepravidelné krvácení z dělohy. Jeho příčinou může být předávkování estrogenu, nedostatek gestagenu, nedodržení léčebného protokolu, poruchy krvácivosti, současné podávání antikoagulancií nebo nesteroidních antirevmatik. Relativní riziko karcinomu endometria při HST je stejné jako u žen, jež ji neužívají. Při EST závisí na délce jejího podávání. Při EST trvající 10 let a déle je riziko karcinomu endometria desetkrát vyšší, než není-li EST podávána. Jedním z nežádoucích účinků estrogenů je vedle mastodynie strach z rakoviny prsu. Dlouhodobá HST (10 let a více) zvyšuje riziko vzniku karcinomu o 10 ? 15 %, současně se však snižuje riziko úmrtí na toto onemocnění o16 %. Příčinou snížení rizika úmrtí je, že ženy s HST jsou vybraným souborem žen, které o sebe více dbají, karcinom je diagnostikován dříve a je dobře diferencovaný, tj. méně agresivní. Riziko výskytu karcinomu prsu u žen s HST a EST se neliší.
Při HST i EST se 2krát až 3,5krát zvyšuje relativní riziko hluboké žilní trombózy. Riziko se zvyšuje se stoupající dávkou estrogenu. Riziko se zvyšuje rovněž u žen kuřaček, obézních a u žen trpících varixy. Těmto ženám doporučujeme transdermální aplikační formu. Některé recentní studie nacházejí při dlouhodobé EST (více než 10 let) zvýšené riziko vzniku karcinomu ovaria, jiné toto riziko neprokazují. Při hormonální antikoncepci se naopak riziko karcinomu ovaria snižuje.

Závěr

Při dodržování doporučených zásad podávání HST/EST převažuje jednoznačně příznivý vliv léčby nad nežádoucími účinky. Řada dostupných přípravků umožňuje přizpůsobit terapii individuálním potřebám každé ženy. Při vedlejších účincích klasické HST/EST mohou být alternativní léčbou fytoestrogeny. Specializovaná centra klimakterické medicíny nabízejí v komplikovaných případech konzultace na podkladě nejnovějších poznatků vědy, na základě zkušeností, a zejména v propojení s odborníky dalších medicínských specializací.

Literatura

1. Cibula D, Henzl MR, Živný J, et al. Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada ? Avicenum, 2002:340.
2. Donát J. Hormonální substituční terapie. Hradec Králové: DoMeNa, 1999:191.
3. Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. Menopause ? biology and pathobiology. San Diego: Academic Press, 2000:672.
4. Živný J. Hormonální substituční terapie. In: Stárka L et al. Aktuální endokrinologie. Praha: Maxdorf, 1999:579?588.