25.11.2003 Obdobie po menopauze je významnou etapou v živote ženy. Menopauza sa stále objavuje približne v rovnakom veku (okolo 50. roku veku), priemerná dĺžka života sa však predlžuje. Predlžuje sa tak aj životná etapa prežitá v menopauze. Menopauza je definovaná ako zastavenie menštruácie, ktorého príčinou je útlm steroidovej sekrécie ovárií. K útlmu tejto sekrécie môže dôjsť fyziologicky, ďalšou príčinou (menej častou) je ovarektómia. Následkom zníženej koncentrácie estrogénov sa po menopauze v mnohom zhoršuje kvalita života. U tretiny žien po menopauze sú tieto problémy natoľko význačné, že si vyžadujú lekársku starostlivosť.

Jedným z hlavných prejavov tohto obdobia je vegetatívny klimakterický syndróm. Jeho súčasťou sú vazomotorické prejavy, výkyvy nálady, poruchy spánku. Znížená koncentrácia estrogénov podporuje vznik aterosklerózy, z ktorej pramenia ďalšie komplikácie (ischemická choroba srdca, cievna mozgová príhoda) a rozvoj osteoporózy, ktorá je príčinou zvýšenej fragility kostí. Následkom zníženej koncentrácie estrogénov sa v klimaktériu objavuje atrofia uretrálneho epitelu, atrofia, dráždivosť a suchosť vaginálnej sliznice.
Zmyslom hormonálnej substitučnej terapie (HST) u žien po menopauze je náhrada hormónov, ktoré organizmus už nie je schopný sám produkovať. Skúsenosti s touto substitučnou terapiou ukázali, že jej aplikácia zmierňuje klimakterický syndróm. Podávanie samotných estrogénov ženám, ktorým nebola urobená hysterektómia, môže zvyšovať riziko hyperplázie a karcinómu endometria. V súčasnosti je preto tento typ substitučnej liečby vyhradený ženám po hysterektómii. Príkladom prípravku tohto typu je Estrimax (Gedeon Richter), ktorý obsahuje estradiol. Pre ochranu endometria u žien so zachovanou maternicou sa do hormonálnej substitučnej liečby zaviedli progestíny (gestagény), s ktorými sa estrogény kombinujú. Takýmto kombinovaným prípravkom je napríklad Pausogest (Gedeon Richter).

Charakteristika

Pausogest je kombinovaný prípravok, ktorý je určený na kontinuálnu substitučnú liečbu, na terapiu príznakov vzniknutých na podklade nedostatku estrogénov následkom prirodzenej alebo chirurgicky vyvolanej menopauzy. Estrogénovú zložku predstavuje estradiol hemihydrát v dávke 2,07 mg (čo zodpovedá 2 mg estradiolu), progestínovou zložkou je noretisterón vo forme acetátu v dávke 1 mg v jednej tabletke. Estradiol pôsobí na celý rad systémov. Zvyšuje hydratáciu kože tým, že podporuje v koži syntézu kyseliny hyalurónovej, ktorá viaže na seba vodu. Zároveň udržuje pôsobením na kolagénové a elastínové vlákna elasticitu kože. Na vznik vazomotorických symptómov v menopauze pôsobí aj pokles koncentrácie plazmatického estradiolu, preto jeho dodanie pôsobí prospešne. K priaznivému účinku podávania estradiolu na psychické prejavy klimaktéria pravdepodobne prispieva aj zvýšená tvorba endogénnych opioidov a zvýšenie aktivity monoaminoxidáz v CNS. Estradiol zvyšuje kostnú denzitu tým, že blokuje resorpciu a podporuje pozitívnu bilanciu kalcia. Atrofia urogenitálneho systému v klimaktériu spôsobuje kolpitídu, dyspareuniu a uretrálne symptómy. Estradiol priamym ovplyvňovaním cieľových orgánov zlepšuje stav. V oblasti lipidového metabolizmu estrogény mierne zvyšujú koncentráciu triacylglycerolov v sére a znižujú koncentráciu celkového sérového cholesterolu, zvyšujú pomer frakcií HDL/LDL, a tak pôsobia proti vzniku aterosklerózy. Dôležité je však včasné začatie podávanie HST. Noretisterón chráni endometrium tým, že znižuje množstvo estrogénových receptorov v endometriu a zvyšuje lokálnu premenu estradiolu na menej účinný estrón, indukuje tvorbu 17-beta-hydroxysteroiddehydrogenázy v endometriu, ktorá následne prechádza z proliferačnej do sekrečnej fázy. Pridanie gestagénu k estrogénu podporuje zvýšenie kostnej denzity.

Farmakokinetika

Estradiol (17-beta-estradiol) je hlavný prirodzený cirkulujúci estrogén. Po perorálnom podaní sa dobre vstrebáva, intenzívne sa metabolizuje v sliznici čreva a potom ešte pri prvom prechode pečeňou, kde dochádza k rýchlej konverzii 17-beta-hydroxysteroiddehydrogenázou na estrón, a ten sa 16-alfa-hydroxyláciou a 17-ketoredukciou mení na estriol, ktorý predstavuje hlavný metabolit vylučovaný močom (spoločne s množstvom zlúčenín konjugovaných s kyselinou sírovou a glukurónovou). Malé množstvo estrónu sa premení na 2-hydroxyestrón, ktorý sa potom metyluje na 2-methoxyestrón. Estrogény majú aj enterohepatálny obeh, sulfáty a glukuronidy konjugované v pečeni sa žlčou vylučujú do čreva, kde sa opäť hydrolyzujú a vstrebávajú. Estradiol a iné zlúčeniny sa v plazme z veľkej časti viažu na plazmatické proteíny, najmä na globulín, ktorý viaže pohlavné hormóny, a z menšej časti na albumín.
Noretisterónacetát sa po perorálnom podaní rýchle a pravdepodobne kompletne hydrolyzuje na noretisterón, najmä v tráviacom trakte, čiastočne v pečeni. V plazme je noretisterón viazaný na albumín a na globulín, ktorý viaže pohlavné steroidy (sex hormone-binding globulin, SHBG). Distribučný polčas je 0,4 až 2,6 hodín, eliminačný polčas 6,7 až 8,7 hodín. Hormón sa metabolizuje primárne v pečeni na hydroxylované metabolity a na ich sulfáty a glukuronidy, ktoré sa vylučujú močom.
Pri kombinácii s estradiolom sú koncentrácie noretisterónu vyššie a pri opakovanom podávaní sa pozvoľna zvyšujú až do dosiahnutia rovnovážneho stavu. Prevažne je to spôsobené väzbou na globulín, ktorý viaže pohlavné hormóny, a pravdepodobne aj spomalením metabolizmu pri kombinácii estradiolu a noretisterónu.

Klinické štúdie

Kombinovaná hormonálna substitučná liečba sa skúmala v mnohých štúdiách zameraných na rôzne aspekty účinnosti a bezpečnosti. Štúdie preukázali účinnosť kombinovanej estrogén/gestagénovej HST, pokiaľ ide o potlačenie vazomotorických príznakov klimakterického syndrómu, zvýšenie kostnej denzity a zníženie rizika osteoporotických fraktúr. V nedávno publikovanej randomizovanej štúdii Women?s Health Initiative (WHI) bola potvrdená účinnosť kombinovanej HST v pôsobení proti osteoporóze. Do štúdie, ktorá preverovala, nakoľko je tento účinok ovplyvnený prítomnosťou ďalších rizikových faktorov pre fraktúry,1 bolo zaradených 16 608 postmenopauzálnych žien vo veku od 50 do 79 rokov s intaktnou maternicou. Štúdia ukázala, že kombinovaná estrogén/gestagénová HST zvyšuje kostnú hmotu a znižuje riziko fraktúr nezávisle od prítomnosti ďalších rizikových faktorov. Pokiaľ ide o bezpečnosť vo vzťahu k endometriu, niektoré menšie štúdie naznačovali možnosť zvýšenia rizika karcinómu endometria pri sekvenčnom type kombinovanej terapie. Väčšia štúdia, ktorá bola publikovaná v roku 2002,2 sa zaoberala bezpečnosťou kontinuálneho podávania kombinácie 17-beta-estradiolu s noretisterónom u 534 žien po menopauze. U niektorých sa pred začatím štúdie zistila hyperplázia endometria, nález sa v priebehu liečby normalizoval a autori považujú z tohto hľadiska kontinuálnu HST za bezpečnú metódu. Pokiaľ ide o kardiovaskulárne aspekty HST, výsledky doterajších štúdií sú rozporuplné, podľa niektorých analýz ide o problém hodnotenia výsledkov u randomizovaných a observačných štúdií.3 Podľa súčasných analýz rozhodujúcim faktorom pre indikáciu HST je prítomnosť vazomotorických príznakov klimaktéria, primárna kardiovaskulárna prevencia k indikáciám HST nepatrí.4

Indikácie

Pausogest je indikovaný na terapiu príznakov klimaktéria, na profylaxiu postmenopauzálnej osteoporózy u žien, u ktorých existuje riziko vzniku fraktúr. K riziku postmenopauzálnej osteoporózy prispievajú nasledujúce faktory: skorá menopauza, osteoporóza v rodinnej anamnéze, gracilná kostra, fajčenie cigariet, dlhodobejšie celkové podávanie kortikosteroidov. Pokiaľ sa u pacientky vyskytne kombinácia niekoľkých rizikových faktorov, treba uvažovať o indikácii HST.
Pausogest môžu po menopauze užívať ženy s intaktnou maternicou. S terapiou sa nemá začať skôr ako rok po poslednej spontánnej menštruácii. Na kontinuálnu terapiu prípravkom Pausogest možno prejsť aj zo sekvenčnej HST, ak je žena už staršia ako 52 - 53 rokov (stredný vek nástupu menopauzy u nás), alebo ak si žena už neželá viac menštruovať.

Nežiaduce účinky, kontraindikácie, interakcie

Pausogest sa zvyčajne dobre znáša, môžu sa objaviť (prevažne na začiatku liečby) niektoré nežiaduce účinky, napríklad špinenie, mastalgia, gastrointestinálne poruchy, bolesti hlavy. Medzi kontraindikácie patria karcinóm prsníka (diagnostikovaný, suspektný, v anamnéze), estrogén-dependentná neoplázia, vaginálne krvácanie neznámej etiológie, gravidita, dojčenie, žilová trombóza alebo tromboembólia (aj v anamnéze), poruchy pečeňovej funkcie, ťažké ochorenie srdca alebo obličiek, alergia na zložky prípravku. Interakcie: induktory pečeňových mikrozomálnych enzýmov (napr. barbituráty, fenytoín, rifampicín) môžu účinnosť prípravku Pausogest znížiť.

Dávkovanie a spôsob užívania

Užíva sa jedna obalená tabletka denne, a to každý deň bez prerušenia, najlepšie vždy v rovnaký čas. Tabletka sa prehltne celá. Podávanie prípravku ako profylaxia osteoporózy by malo začať čo najskôr po začiatku menopauzy, určite do 2 až 3 rokov. Úspech však možno dosiahnuť aj pri neskoršom začatí liečby.

Literatúra
1. Cauley JA, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fractures and bone mineral density. The Women?s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729-1738.
2. Wells M, et al. Effect on endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study. Br Med J 2002;325:239.
3. Ingram J. NAMS: ?Healthy use effect? may explain discrepancies in hormone replacement therapy trials. http://www.docguide.com/content.nsf
4. Writing group for the Women's Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333.

Poznámka: Štatút prípravku: liečivý prípravok, je viazaný na lekársky predpis. Úhrada z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: viď Vestník MZ SR. Profil prípravku bol spracovaný kolektívom autorov vedeným profesorom MUDr. Janom Švihovcom, DrSc., a profesorom MUDr. Pavlom Švecom, DrSc., s využitím odbornej literatúry a SPC podľa poslednej revízie.