16.1.2006 Poměrně nedávné zjištění závažných nežádoucích účinků vyskytujících se u žen v důsledku užívání hormonální substituční terapie vedlo k hledání určité alternativy v léčbě klimakterického syndromu. Tou by se mohly stát např. hormonální působky pocházející z rostlin, tzv. fytoestrogeny.
Myšlenka využití fytoestrogenů v humánní medicíně se zrodila na základě pozorování žen v jihovýchodní Asii, u kterých je obecně nižší výskyt akutního klimakterického syndromu, osteoporózy či některých civilizačních chorob (včetně karcinomu mléčné žlázy). Při hledání příčiny tohoto stavu se ukázalo, že jídelníček obyvatel v této oblasti je bohatý na potraviny s vysokým obsahem fytoestrogenů, především sóji.
Fytoestrogeny jsou látky nesteroidní povahy (na rozdíl od ženských pohlavních hormonů), jimž je vlastní estrogenní účinek. Obvykle se dělí na isoflavony (biochanin A, daidzein, formononetin, genistein, glycitein), lignany (matairesinol, secoisolariciresinol-diglucosid) a kumestany.

Výskyt

Nejdůležitějším zdrojem fytoestogenů je sója (r. Glycine). V našich klimatických podmínkách však jsou fytoestrogeny nejvíce zastoupeny v červeném jeteli (Trifolium pratense) či vojtěšce (r. Medicago), dále pak v ploštičníku (r. Cimicifuga), červené vinné révě (r. Vitis), rýži (Oryza sativa a Oryza glaberrima), jahodách (r. Fragaria), rybízu (r. Ribes), česneku (r. Allium), lékořici (r. Glycyrrhiza) či datlích (r. Phoenix).

Mechanismus účinku

Isoflavony jsou molekuly se schopností vázat se na estrogenní receptory a patří k nejlépe probádaným fytoestrogenům. V rostlinách účinkují jako antioxidanty, neboť jsou schopny inhibovat tvorbu superoxidových aniontů. I když jsou isoflavony nazývány fytoestrogeny, nejsou totožné s estradiolem a nevykazují schopnosti buněčné proliferace. Často bývají rovněž označovány přívlastkem anti-aging, a to pro svoji schopnost ochránit samu rostlinu od agresivního slunečního záření. Toto tvrzení je podpořeno pozorováním, že rostliny ve vysokohorských oblastech mají větší obsah isoflavonů.
Isoflavony však kromě antioxidační aktivity vykazují aktivitu na estrogenových, progesteronových či androgenních receptorech, a to s různou afinitou i vnitřní aktivitou, což pravděpodobně stojí v pozadí jejich vyšší bezpečnosti v porovnání s klasickými přípravky s obsahem pohlavních hormonů. U isoflavonů z červeného jetele byl popsán výrazný inhibiční účinek na aromatázu (snížení tvorby 17beta-estradiolu ve specifických tukových tkáních, jako je např. prsní tkáň), což logicky naznačuje protinádorový účinek u estrogen-dependentních nádorů. Velice podstatná se rovněž zdá být nižší afinita isoflavonů k alfa-estradiolovému receptoru (alfa-ER) před beta-estradiolovým. Zatímco beta-ER se nacházejí převážně v kostech, v epitelu krevních kapilár, prostatě a vyšších centrech CNS, alfa-ER jsou přítomny zejména v prsní a děložní tkáni.(1)
Genistein a biochanin A jsou potentní, kompetitivní inhibitory 5-alfa-reduktázy, což může být velice významné u pacientů s karcinomem prostaty. Genistein, daidzein a biochanin A rovněž indukují apoptózu a in vitro inhibují růst T-47D a MCF-7 nádorových buněk prsu.(1-3)
Studie s ploštičníkem poukazují na jeho selektivně estrogenově modulační vlastnosti a na afinitu k dopaminovým D2-receptorům. Právě agonistické působení na dopaminových receptorech může vysvětlovat snižování návalů horka změnou pulsního uvolňování FSH a LH.(4)

Klinické zkušenosti

Ochrana před osteoporózou

Výrazně nižší výskyt osteoporózy u asijské populace se přisuzuje konzumaci sóji, respektive isoflavonových přípravků. V jedné studii tak např. bylo zjištěno, že ženy, které jedí chléb bohatý na sóju, mají větší kostní denzitu než ženy živené chlebem bílým.(5)
Studie se sójovými produkty prováděné na amerických a západoevropských ženách sice ukazují, že krátkodobá konzumace sójových produktů, i když ve vysokých dávkách, nezvyšuje hustotu kostní hmoty, avšak při dlouhodobém podávání může zastavit její úbytek.(6) Dvojitě zaslepená studie se 453 ženami v postmenopauze, které užívaly po dobu dvou let syntetický isoflavonový přípravek Ipriflavon, ukázala, že u žen, které užívaly verum, nedocházelo k úbytku kostní hmoty, zatímco ženy užívající placebo měly úbytek kostní hmoty až o 3,5 %.7 S ohledem na prevenci osteoporózy je v současné době doporučována denní dávka isoflavonů nepřesahující 2 mg/kg tělesné hmotnosti.(8)

Návaly horka

Podobně, jako je tomu u osteoporózy, i návaly horka (tzv. hot flushes) trápí mnohem častěji evropské ženy než ženy žijící v Asii (např. v Číně 17 %, v Evropě až 80 % všech žen).(5) K nalezení odpovědi, zda jsou isoflavony vhodné ke snižování návalů horka, bylo provedeno několik studií. Barber a spol. poukazují na fakt, že hladina isoflavonů v moči je úměrná míře snižování návalů horka,(9) jiná studie pak uvádí snížení výskytu návalů horka asi u 44 % žen (placebo 30 %).(10)
Užívání přípravků s extraktem z červeného jetele je doporučováno rovněž mužům, kteří trpí návaly horka jako vedlejším účinkem při léčbě karcinomu prostaty.(11)
Údaje o snížení návalů horka u ploštičníku jsou rozporné.
Pokud jde o vliv isoflavonů ze soji na frekvenci návalů horka, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (21), která prokázala že užívání standardizovaného sojového extraktu (přípravek Phyto Soya) přispívá ke snížení frekvence návalů. Počet žen, u nichž byl na konci 16týdenního sledování pozorován minimálně 50% pokles výskytu návalů ("responders"), byl ve skupině užívající přípravek s obsahem sojových isoflavonů signifikantně vyšší.

Ochrana kardiovaskulárního systému

Příznivý ochranný vliv isoflavonů lze vysvětlit třemi mechanismy.(12) Díky svým redukčním vlastnostem jsou isoflavony schopny snižovat koncentraci LDL v séru, podobně jako 17beta- -estradiol, prostřednictvím přímé stimulace receptorů pro LDL v játrech.(13) Isoflavony navíc inhibují lipoxygenázu a snižují tak riziko aterosklerózy. Se stoupajícím věkem je považován za zdravotní riziko i rozdíl mezi systolickým a diastolickým tlakem. V důsledku snížené arteriální odpovědi se u postmenopauzálních žen zrychluje puls. Při nepřítomnosti aterosklerózy mohou estrogeny účinkovat proti tomuto vlivu, a to zejména u mladých postmenopauzálních žen. Odpověď na estrogen přitom se zvyšujícím se věkem a nástupem menopauzy klesá.
V jedné studii dostávalo 21 žen po dobu 5 týdnů sójové isoflavony (obsahující genistein a daidzein), poté jim byl změřen krevní tlak - systolický tlak se snížil o 26 % a diastolický o 23 %.(14) Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii s červeným jetelem, kde systolický tlak poklesl o 26 % a diastolický o 23 %. To odpovídá snížení tlaku při klasické hormonální substituční terapii.(15) Americká FDA schválila sóju jako látku působící na prevenci koronárních nemocí, a rovněž American Heart Association explicitně doporučuje prevenci pomocí isoflavonů.(16) Cimicifuga zatím taková doporučení nemá.

Nepravidelné krvácení

Použití fytoestrogenů při nepravidelném krvácení u premenstruujících žen analyzoval Verhoeven. Ženy, které trpěly nepravidelným krvácením a byly rezistentní na jakoukoliv konvenční terapii a připraveny na ablaci, dostávaly v průběhu studie estrogeny kombinované s fytoestrogeny z červeného jetele. 45 % pacientek bylo po dalších 6 měsíců bez krvácení.(17)

Ochrana proti zhoubným nádorům

Studie, které byly provedeny na japonských migrantech, ukazují, že japonská strava má menší vliv na vznik zhoubných nádorů než strava západoevropská.(18) Zvláště pak výskyt hormonálně závislých nádorů, jako jsou například karcinom prsu či prostaty, je v Japonsku významně nižší, což platí i pro nádory tlustého střeva. S touto skutečností jsou často vedle vyšší konzumace ryb spojovány i sójové isoflavony.(19)
Předpokládá se, že isoflavon genistein, obsažený v sóji a červeném jeteli, společně s některými svými metabolity snižuje aktivitu cytochromu P-450, zodpovědného za biodegradaci 1,25-dihydroxyvitaminu D3, charakteristického svojí antimitotickou aktivitou v prostatických buňkách. Vliv vitaminu D3 na ochranu před zhoubnými nádory lze vidět i na tzv. severojižním rozdělení populace nejen v USA, ale i v Evropě: čím severněji lidé na obou kontinentech žijí, tím vyšší je u nich výskyt nádorů střeva a prostaty - jako možné vysvětlení se proto nabízí nedostatek slunečního svitu s následnou nižší tvorbou vitaminu D3.
Nejnovější publikace dokládají ochranný účinek pravidelného užívání isoflavonů na karcinom ovaria.(20)

Závěr

Isoflavony nepovažujeme za náhražku estrogenů, ale za doplňkovou možnost, jak zvýšit ochranu žen v menopauze či premenopauze bez zvýšeného rizika nádorového onemocnění. Výrazné příznaky perimenopauzy asi nebudeme moci zvládnout bez HRT, nicméně s ohledem ke svým rizikům je možnost užití HRT časově omezena. Isoflavony tak nabízejí alternativu, aniž bychom nechali ženu nechráněnou.
Všechna uvedená sledování činí fytostrogeny a jejich výzkum pro gynekology velmi zajímavými.

Literatura

1. Carroll DG. Nonhormonal Therapies for Hot Flashes in Menopause. American Family Physician 2006;73: 457-464.
2. Wei H, Bowen R, Cai Q, Barnes S, Wang Y.Antioxidant and antipromotional effects of the soybean isoflavone genistein. Proc Soc Exp Biol Med 1995;208:124-130.
3. Dixon-Shanies D, Shaikh N. Growth inhibition of human breast cancer cells by herbs and phytoestrogens. Oncol Rep 1999;6:1383-1387.
4. Jarry H, Metten M, Spengler B, Christoffel V, Wuttke W. In-vitro effects of the cimicifuga racemosa extract BNO 1055. Maturitas 2003;44(Suppl 1):S31-S38.
5. Foth D. Der Stellenwert von Phytoestrogenen in der Therapie des klimakterischen Syndroms. J Menopause 2003;1:14-23.
6. Uesugi T, Fukui Y, Yamori Y. Beneficial effects of soybean isoflavone supplementation on bone metabolism and serum lipids in postmenopausal Japanese women: a four-week study. J Am Coll Nutr 2002;21:97-102.
7. Beck V, Rohr U, Jungbauer A. Phytoestrogens derived from red clover: an alternative to estrogen replacement therapy? J Steroid Biochem Mol Biol 2005;94: 499-518.
8. Barnes S. Phyto-oestrogens and osteoporosis: what is a safe dose? Br J Nutr 2003;89(Suppl 1):898-906.
9. Barber RJ, Templeman C, Morton T, Kelly GE, West L. A randomized placebo controlled trial of an isoflavone supplement and menopausal symptoms in women. Climacteric 1999;2:85-92.
10. Stonek F, Riedl AM, Metka M, Huber JC. Rotklee - Eine alte Kulturpflanze neu entdeckt. JATROS 2001;5:2-3.
11. Moyad MA. Complementary/alternative therapies for reducing hot flashes in prostate cancer patients: reevaluating the existing indirect data from studies of breast cancer and postmenopausal women. Urology 2002;59(Suppl 1):20-33.
12. Potter SM, Baum JA, Teng H, Stillman RJ, Shay NF, Erdman JW. Soy protein and isoflavone: Their effect on blood lipids and bone density in postmenopasual women. Am J Clin Nutr 1998;689: 1375-1395.
13. Clifton-Bligh PB, Baber RJ, Fulcher GR, Nery ML, Moreton T. The effect of isoflavones extracted from red clover (Rimostil) on lipid and bone metabolism. Menopause 2001;8:259-265.
14. Nestel PJ, Yamashita T, Sasahara T, et al. Soy isoflavones improve systemic arterial compliance but not plasma lipids in menopausal and perimenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3392-3398.
15. Ewies AA. Phytoestrogens in the management of the menopause: up-to-date. Obstet Gynecol Surv 2002;57:306-313.
16. Erdman JW Jr. AHA Science Advisory: Soy protein and cardiovascular disease: A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the AHA. Circulation 2000;102:2555-2559.
17. Verhoeven H. Der Einsatz von Phytoestrogenen bei Blutungsanomalien der prämenopausalen Frau. J Menopause 2002;2:14.
18. Nagata C. Ecological studies of the association between soy product intake and mortality from cancer and heart disease in Japan. Int J Epidem 2000;29:832-836.
19. Adlercreutz H, Mazur W, Bartels P, et al. Phytoestrogens and Prostata disease. J Nutr 2000;130: 658-659.
20. Zhang M, Xie X, Lee AH, Binns CW. Soy and isoflavone intake are associated with reduced risk of ovarian cancer in southeast china. Nutr Cancer 2004;49:125-130.
21. Faure DE, Chantre P, Mares P. Effects of a standardized soy extract on hot flushes: a multicenter, double blind, randomized, placebo controlled study. Menopause 2002;9:329-334.