30.3.2004 Endokrinní onemocnění se u dívek a dospívajících žen nevyskytují příliš často. Zato tyto poruchy vzbuzují velké obavy u rodičů postižených, zejména strach z trvalého poškození dítěte.

Hormonální vývoj u ženy

Hormonální situace se u ženy výrazně mění s postupujícím vývojem. Již prenatálně jsou zralá regulační centra produkce pohlavních steroidů (hypothalamus a hypofýza), a plně funkční je také negativní zpětná vazba estrogenů. V období kolem porodu se v ovariu nacházejí primordiální folikuly, které mohou růst a dosáhnout zralosti až preantrálních a výjimečně i antrálních stadií. Tehdy vysoká hladina estrogenů mateřského původu způsobuje dočasnou estrogenizaci organismu novorozence (včetně ztluštění poševního epitelu, který je odolný proti infekci). Po prvních dvou až třech týdnech neonatálního období klesá koncentrace mateřských estrogenů a nastává krátkodobý vzestup gonadotropinů. Tím je stimulován růstu folikulů až do stadia terciárních (antrálních) folikulů. Poté již následuje hypoestrinní stav, který přetrvává po celé období dětství až do nástupu puberty - je charakteristický ztenčením poševního epitelu a zánikem tukového polštáře vulvy, poševní vchod se stává nechráněným, přístupným infekci. Kontinuální růst folikulů časných stadií (až po stadium terciárního, antrálního folikulu) a jejich atrézie probíhají bez vlivu cyklických změn gonadotropinů po celé dětství.
Ve věku okolo 6. až 7. roku jsou koncentrace gonadotropinů zcela minimální, pravděpodobně v důsledku extrémní senzitivity negativní zpětné vazby pohlavních steroidů. K blokádě produkce řídících hormonů na hypothalamo-hypofyzární úrovni dostačuje takové množství steroidů, které je produkováno mimo ovarium (např. v nadledvině) - tento stav se nijak neliší od stavu u žen s chybějícími gonádami (např. při gonádální dysgenezi). Výrazná změna této senzitivity nastává v důsledku aktivace neurálních center řídících produkci hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH). Tento tzv. generátor pulsů (lokalizovaný do nepřesně definované oblasti v mediálním bazálním hypothalamu v blízkosti nucleus arcuatus) je řízen četnými stimulačními a inhibičními vlivy cerebrálních neurotransmiterů. Alterace těchto stimulů mezi 7. a 9. rokem věku způsobí (zatím ne přesně objasněným mechanismem) zahájení cyklické aktivity generátoru pulsů, vedoucí k produkci GnRH buňkami v area preoptica předního hypothalamu a v oblasti nucleus arcuatus. Výsledkem aktivity GnRH na úrovni hypofýzy je pokles senzitivity negativní zpětné vazby na estrogen, a tím vzestup produkce hormonu stimulujícího folikuly (FSH). Tím je umožněno dozrávání folikulů k pozdějším stadiím, které je základním předpokladem ustavení cyklické činnosti ženského organismu. Mechanismus desenzibilizace negativní zpětné vazby je neznámý a není také jasné, zda je nezbytným předpokladem začátku puberty.
Puberta je definována jako období vývoje sekundárních pohlavních znaků, začátek menstruace a ustavení plné reprodukční schopnosti ženy. Primárním faktorem určujícím nástup puberty je funkce hypothalamu, prostřednictvím zvýšení pulsatility GnRH. Období jejího začátku je značně variabilní. Nejvýznamnější roli pravděpodobně hrají genetické faktory a jejich interakce se stavem výživy (zejména se zastoupením tělesného tuku, předpokládá se zde zásadní význam leptinu jako mediátoru1), nezanedbatelné jsou také geografické a rasové rozdíly nebo socioekonomické podmínky.
Prakticky ve stejném časovém období jsou tedy aktivovány dva poměrně nezávislé procesy: adrenarché (počátek nadledvinové produkce dehydroepiandrosteronu a jeho sulfátu, nezávisle na koncentraci adrenokortikotropního hormonu - ACTH, odpovědné za vývoj pubického ochlupení a akné) a gonarché, určující především vývoj prsů. Pulsatilita GnRH s nízkou amplitudou a vyšší frekvencí v této fázi upřednostňuje produkci FSH před luteinizačním hormonem (jeho produkce vzrůstá později) - akceleruje tedy vývoj folikulů a lineárně stoupá produkce estrogenů. Nadále klesá senzitivita negativní zpětné vazby estradiolu a přes zvyšující se sekreci ovariálních steroidů vzrůstá nadále produkce gonadotropinů (časově ve stejném období, kdy nastává růstový spurt). Zjevným vyvrcholením těchto změn je spuštění menstruace. Zpočátku jsou cykly nepravidelné, postupně se stávají pravidelnějšími, ale anovulačními. Teprve později postupně dozrává také pozitivní zpětná vazba estradiolu, která je nutná k vyvolání ovulace. Procento ovulačních cyklů pak v průběhu několika dalších let postupně narůstá a adekvátně tomuto stavu se také zvyšuje možnost koncepce (ještě 5 let po menarche je asi polovina cyklů anovulačních2). Plná stabilizace cyklu se stoprocentním podílem ovulačních cyklů nastává až mezi 25. a 30. rokem věku.

Předčasná puberta (pubertas praecox)

Za nejnižší normální věkovou hranici pro nástup puberty byl v moderní endokrinologii po dlouhou dobu považován věk 8 let u dívek a 9 let u chlapců (podle Tannera, 1962).3 Za velmi významná lze označit poměrně nedávná pozorování,4 jejichž výsledkem je posun této věkové hranice na 7 let u dívek bílé rasy a na 6 let u dívek tmavé rasy (pro chlapce zůstává hranice 9 let nezměněna).
Předčasná adrenarché je závažnějším stavem, než za jaký byla dříve považována. Je rizikovým faktorem pro vznik hyperandrogenního syndromu (viz dále), včetně vývinu akné a hirsutismu.5 Nastává v důsledku předčasné aktivace hypothalamo-hypofyzární jednotky. Příčina je v 95 % idiopatická (konstituční),6 ale je nutno myslet i na možnou neurologickou etiologii (nádory mozku, hydrocefalus, postmeningeální nebo postencefalitická aktivace hypothalamu), nádory (ovariální nebo adrenální, ale vzácněji i hepatomy, chorionepiteliomy či teratomy produkující choriogonadotropin [hCG] nebo LH), nebo expozici exogenním estrogenům. Při diferenciální diagnostice je nutno vyloučit kongenitální adrenální hyperplazii a Cushingův syndrom (provedením ACTH testu).7 Kromě panelu hormonů patří do vyšetřovacího programu také stanovení kostního věku a vyšetření inzulinové rezistence.
Rychlý tělesný růst u předčasné puberty vede bez léčby k předčasnému uzavření růstových chrupavek, a konečná výška postavy je tak menší než populační průměr. Je proto nutno včas terapeuticky zasáhnout analogy GnRH (nejčastěji intramuskulární aplikací depotních přípravků) a v aplikaci pokračovat nepřetržitě asi do věku 11,5 - 12 let. Sekundární pohlavní znaky většinou regredují - jsou-li ve stadiu II a nižším podle Tannera. Jako výhodné se jeví současné podávání růstového hormonu.8 Při nálezu nádoru je samozřejmě indikováno jeho chirurgické odstranění.
Nezjistíme-li u dívek s nástupem puberty mezi 6. a 8. rokem věku při vyšetření jinou výraznější patologii, není přínos podávání GnRH jednoznačný. Lze doporučit pouze observaci (k zachycení nástupu hyperandrogenismu a hyperinsulinismu), snížení hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity.9

Opožděná puberta (pubertas tarda)

Opožděná puberta je definována jako chybění klinických znaků puberty ve 13 letech u dívek a ve 14 letech u chlapců (odchylka > 2,5 SD). Tato diagnóza by měla být používána všude tam, kde jsme zvyklí hovořit o primární amenorrhoe - termín opožděná puberta totiž lépe charakterizuje komplexní povahu tohoto stavu a neomezuje se pouze na absenci menstruačního krvácení.
Nejčastější příčinou je i zde konstituční opoždění - vývoj všech znaků je opožděn symetricky, nakonec je dosaženo kompletní zralosti. Tuto diagnózu je však možno stanovit teprve po vyloučení organických příčin a faktorů prostředí (zejména úbytku hmotnosti, stresu nebo fyzické námahy).
Prakticky jedinou plnohodnotnou terapií je pulsatilní aplikace GnRH (intravenózně nebo subkutánně), se kterou je nutno pokračovat trvale až do nastolení normálních procesů pohlavního vývoje. U stavů s ohrožením z nedostatku estrogenů je vhodná ekonomicky výrazně méně zatěžující cyklická estrogen/gestagenní terapie.

Diferenciální diagnostika

Předtím, než je možné zahájit takovouto léčbu, je nezbytné vyloučit velmi závažné patologie, které se klinicky mohou projevovat více či méně kompletním obrazem opožděné puberty. Tyto stavy se vyskytují vzácné nebo ojediněle, jejich obrazy se mnohdy překrývají a systematické třídění je nejednotné. V následujícím textu nabízíme jednu z několika možností, jak lze klasifikovat tyto poruchy (samozřejmě bez nároku na úplnost výčtu). Důležitým kritériem je stav vývoje sekundárních pohlavních znaků (podle Tannera - viz tabulku) a vzrůst, tedy znaky, které je možno spolehlivě odhalit v ambulanci praktického lékaře nebo gynekologa.

Normální sekundární pohlavní znaky

- Především je nutno vyloučit obstrukci výtokového traktu jako nejčastější příčinu absence menstruačního krvácení v této skupině. Většinou je dostačující využití vaginálního ultrazvuku, v případě pochybností je možné doplnit i CT nebo MRI.
- Neperforovaný hymen - může se projevit ve věku kolem 2 let jako mukokélé (pochva naplněná sekretem - hlenem), nebo v pubertě jako hematokolpos (pochva často obsahuje značné množství menstruační krve), což bývá mnohdy provázeno intermitentními bolestmi v břiše (obvykle cyklickými). Stav může vést až k obtížím s močením a defekací. Hymen je zřetelně promodralý (může prosvítat nahromaděná krev). Řešením obou situací je hymenotomie.
- Transverzální vaginální septum - pochva končí slepě, septum je růžové barvy. Tento stav je způsoben poruchou prorůstání ektodermu do struktur mezodermu, septum je umístěno kraniálněji než v případě neperforovaného hymenu, a proto jsou distálně od septa patrné zbytky hymenu. Léčba je značně obtížnější, je třeba ji svěřit specialistovi, neboť je nutná současná rekonstrukce pochvy.
- Chybějící pochva, funkční děloha - vyskytuje se vzácně a projevuje se cyklickou abdominální bolestí.
- Chybějící pochva, nefunkční děloha - syndrom Rokitanski-Küstner-Häusner (druhá nejčastější vrozená anomálie, po Turnerově syndromu). Dívka má normální vnější genitálie, ale slepě končící pochvu (délky asi 1,5 cm), děloha je pouze rudimentární. Ve 40 % případů se tento nález vyskytuje ve spojení s abnormalitami ledvin a často i s abnormalitami skeletu a je nezbytné dívku v tomto směru cíleně vyšetřovat. Funkce ovarií je normální (normální koncentrace pohlavních steroidů). Je nutná také konzultace genetika ohledně problémů se sexuální aktivitou a infertilitou. Ve správný čas je třeba indikovat vytvoření neovagíny. Úspěšnost této léčby dosahuje až 85 %.
- Mužský pseudohermafroditismus má dvě formy: XY žena - vzniká v důsledku chybějících testes (tzv. čistá gonádální dysgeneze) nebo jako důsledek poruchy v biosyntéze androgenů (tedy funkční absence testes). Vnitřní genitál je ženský, protože v embryonálním vývoji chyběl indukční vliv testosteronu na tyto struktury. Insenzitivita koncového orgánu - nejčastěji jde o tzv. androgenní insenzitivitu (dříve syndrom testikulární feminizace, také hairless woman), nebo o méně častý defekt 5alfa-reduktázy. Tito jedinci mají v důsledku přítomnosti testosteronu normální mužský vnitřní genitál. Někdy bývají tyto odchylky řazeny do skupiny heterosexuálního vývoje (viz dále). Oběma případům je společné nedostatečné působení dihydrotestosteronu na vývoj zevního genitálu. Tito jedinci mají ženský fenotyp s normálními prsy a normální (nebo téměř normální) vulvou; pochva je krátká, děloha většinou chybí. U XY ženy s vytvořenými testes (která ovšem neprodukují testosteron) je nezbytné řešení maligního potenciálu gonád, který dosahuje až 30 % (!) - je-li gonáda dysgenetická, musí být odstraněna již před pubertou.
- Syndrom rezistentního ovaria - je velmi vzácný a znamená neschopnost ovaria reagovat na vliv FSH.
- Konstituční opoždění - jak již bylo dříve zmíněno, jde o nejčastější příčinu primární amenorrhoe. Chybí zde jakákoliv anatomická anomálie. Pro léčbu tohoto stavu je možné doporučit pouze každoroční kontroly dětským gynekologem, případně (v rámci psychické konsolidace pacientky i rodičů) cyklickou aplikaci estrogen-gestagenní kombinace k prověření funkčnosti genitálií.

Chybějící sekundární pohlavní znaky, normální vzrůst

- Izolovaný deficit GnRH při normální koncentraci ostatních hypothalamických hormonů - příčinou bývá nejčastěji chybění vývinu neuronů nucleus arcuatus, které pocházejí embryonálně z čichové plakody. Kallmanův syndrom je spojením tohoto stavu s anosmií, barvoslepostí, hluchotou a vzniká v důsledku špatného vývoje olfaktorického laloku.
- Úbytek hmotnosti, anorexie - dojde-li k hladovění v prepubertálním stadiu, neaktivují se geny odpovědné za pulsatilní sekreci GnRH. Není totiž splněna metabolická podmínka spuštění menstruačního cyklu, tedy dostatečná energetická rezerva organismu (rozhodující úlohu hraje pravděpodobně zastoupení tělesného tuku).
- Fyzická zátěž nebo chronický stres - zejména u baletek, gymnastek nebo vytrvalostních sportovkyň, také dokáže zablokovat pohlavní vývoj na hypothalamické úrovni (dosud ne zcela objasněným mechanismem).
- Hyperprolaktinémie - spíše způsobuje sekundární amenorrhoe než primární.
- Gonádální ageneze (často označovaná jako čistá gonadální dysgeneze) - znamená úplné chybění vývoje gonád při normálním karyotypu obou pohlaví (46, XX nebo 46, XY). Tito jedinci mají normální ženský fenotyp s chudě vyvinutými nebo chybějícími sekundárními pohlavními znaky, vzrůst může být normální nebo subnormální, gonády chybí (u karyotypu 46, XY odpovídá tento stav výše uvedené kategorii XY žena s chyběním testes).
- Gonádová dysgeneze (viz dále) - tito jedinci mohou dosahovat i prakticky normálního vzrůstu.
- Galaktosémie - má nejasný vztah k vývinu amenorrhoe.
- Ovariální selhání - objevuje se zřídka před pubertou, zejména při aplikaci radio- nebo chemoterapie.

Chybějící sekundární pohlavní znaky, nízký vzrůst

- Kongenitální infekce získaná v novorozeneckém nebo dětském období - jejím častým důsledkem je hydrocefalus, který může destruovat také neurony produkující GnRH.
- Trauma - může také poškodit neurony produkující GnRH.
- Tzv. hypofyzární trpaslík - společný termín pro některé syndromy, např. syndrom Lawrence-Moon-Biedel (s obezitou, mentálním defektem, polydaktylií atd.), nebo syndrom Prader- -Willi (těžká obezita, mentální retardace, porucha glukózové tolerance).10
- Empty sella syndrom - vzácné, často asymptomatické postižení, zřídka vyžadující terapii. Jde o defekt v anteriorní oblasti diaphragma sellae s vytlačením hypofyzární tkáně laterálně nebo kraniálně.
- Nádory destruující hypofýzu - nejčastěji kraniofaryngeomy, které se vyskytují často v dětství. Nutná je substituční terapie deficitu v důsledku chybění dalších tropních hormonů.
- Gonádová dysgeneze - chybný vývoj gonád. Nejčastějším případem je Turnerův syndrom s numerickou aberací chromosomální sady - je představován karyotypem 45, X0. Postižení jedinci jsou nižšího vzrůstu (kolem 140 - 150 cm), častěji se u nich vyskytují některé somatické abnormality (pterygium colli, štítovitý hrudník, gotické patro, cubiti valgi apod.), mají vyšší počet vrozených vývojových vad (koarktace aorty, podkovovitá ledvina, Hashimotova struma atd.). Gonády jsou drobné, proužkovité, neschopné produkce estrogenů (veškeré estrogeny tedy pocházejí z periferní konverze adrenálních prekursorů). Vnitřní i zevní genitál je ženského typu, obvykle však infantilního vzhledu (jen zřídka asi u 3 % případů může nastat spontánní menstruace).2 Sekundární pohlavní znaky bývají obvykle špatně vyvinuté. Intelektově jde o jedince sociálně nezralé, často vylučované z kolektivu pro svůj infantilní vzhled, a to přesto, že IQ bývá často v normálním rozmezí. Méně často je gonádová dysgeneze způsobena chromosomálními mozaikami nebo strukturálními anomáliemi chromosomů - klinický obraz odpovídá neúplně vyvinutému Turnerově syndromu.

Heterosexuální vývoj

U těchto jedinců se vyskytují somatické znaky typické pro jedno pohlaví společně s některými znaky opačného pohlaví.
- Kongenitální adrenální hyperplazie - je způsobena enzymatickým defektem syntézy glukokortikoidů (a někdy zároveň mineralokortikoidů) v nadledvinách vedoucím k hyperplazii kůry nadledvin s nadměrnou produkcí androgenů, které způsobují maskulinizaci zevního genitálu dívky. K načasování normálního průběhu vývoje sekundárních pohlavních znaků ve správném období je nutná substituce steroidními hormony.
- Defekt 5alfa-reduktázy - chybí konverze testosteronu na dihydrotestosteron, který je nezbytný pro indukci vývoje sinus urogenitalis. Při karyotypu 46, XY je vnitřní genitál mužský a zevní genitál ženský (můžeme tedy mluvit o mužském pseudohermafroditismu - viz výše).
- Nádory produkující androgeny - jsou u žen velmi vzácné (arrhenoblastom), vedou k rychle se rozvíjející virilizaci.
- Pravý hermafroditismus - je charakterizován vývojem jak ovariální, tak testikulární tkáně, a to buď anatomicky odděleně, nebo jako přítomnost obou tkání v jedné gonádě (ovotestes).
- Izolovaný defekt Müllerian inhibiting faktoru - je velmi vzácný. Vyvíjejí se struktury Müllerova a zároveň i Wolffova vývodu, vnitřní genitálie jsou obojetné.
Hyperandrogenní syndrom (syndrom polycystických ovarií)

Hyperandrogenní syndrom (HAS) je nejčastější endokrinní patologií v období pohlavního dozrávání dívek. Dříve bylo pro tento stav častěji používáno označení syndrom polycystických ovarií (PCOS), které zdůrazňovalo polycystickou strukturu vaječníků. Tato typická morfologie ovarií se však nevyskytuje u všech žen s tímto onemocněním, a dnes dokonce není považována za nezbytnou podmínkou pro stanovení diagnózy. Podstatu onemocnění tedy lépe vystihuje termín hyperandrogenní syndrom - hyperandrogenémie je jediným znakem společným pro všechny pacientky.
Přestože dodnes nebyla plně objasněna etiologie onemocnění, je stále méně pochybností o tom, že základním předpokladem pro jeho vývoj je genetická dispozice. Zkoumají se zejména vlivy kongenitálně zvýšené produkce ovariálních nebo adrenálních androgenů, poruchy negativní zpětné vazby ovariálních steroidů, vyšší citlivost gonadotropních buněk hypofýzy na GnRH nebo poruchy metabolismu inzulinu. Pravděpodobným typem genetického přenosu je monogenní dědičnost s vysokou penetrací, nebo také polygenní dědičnost s výrazným vlivem prostředí.11 Zevní prostředí tedy může významným způsobem určovat stupeň fenotypického vyjádření syndromu. Při současném stavu poznání se však zdá zcela nepravděpodobné, že by průběh onemocnění mohly modifikovat jiné léky (např. antiepileptika) než ty, které interferují s metabolismem pohlavních steroidů nebo ovlivňují inzulinovou rezistenci (zejména perorální antidiabetika).
Základním diagnostickým kritériem syndromu je hyperandrogenémie a její projevy (akné, seborea nebo hirsutismus, případně i alopecie a virilizace) a chronická anovulace. Dalšími příznaky jsou obezita, menstruační dysfunkce (zejména oligo-/amenorea), poruchy fertility a riziko endometriálního karcinomu v důsledku chronické nadprodukce estrogenů. Každý z těchto znaků se vyskytuje jen u určitého procenta pacientek s HAS, a proto je výsledný klinický obraz syndromu velmi variabilní.
Z toho vycházejí i terapeutická doporučení, která se mohou velmi výrazně lišit pro určité skupiny pacientek. V každém případě bývá doporučováno snížení nadměrné tělesné hmotnosti. Neplánuje-li žena těhotenství, pak je obvykle vhodné podávání kombinovaných perorálních kontraceptiv, nejlépe se zastoupením látek s prokazatelným antiandrogenním působením (Diane-35, Yadine). To zajišťuje jak zamezení anomální ovariální nadprodukce androgenů (blokádou zpětné vazby na úrovni hypothalamu a hypofýzy), tak i zvýšení jaterní syntézy SHBG (který vyvazuje volné sérové androgeny), a zároveň umožňuje pravidelné menstruační krvácení (čímž snižuje riziko karcinomu endometria). Pro samotnou úpravu cyklu je možné doporučit také cyklické podávání gestagenů ve druhé fázi menstruačního cyklu. Převažují-li u ženy projevy hyperandrogenémie (zejména hirsutismus), je vhodné k perorálním kontraceptivům přidat do kombinace blokátory účinku androgenů v periferii (cyproteron-acetát, spironolakton, flutamid, nilutamid, finasterid apod.); důležitou terapeutickou možností v této situaci jsou i kosmetické zásahy při nadměrném ochlupení (holení, stříhání, bělení chloupků, různé metody depilace nebo destrukce vlasových folikulů v postižených oblastech). Při dominantních problémech s možností koncepce se tradičně doporučovala klínovitá resekce ovarií, později pak laparoskopické modifikace tohoto postupu (dekapsulace nebo skarifikace). Pro úspěšnost léčby neplodnosti je však rozhodujícím faktorem vyvolání ovulace - obvykle dostačuje stimulace zrání folikulů pomocí antiestrogenů (clomifen-citrát, tamoxifen), jindy je nezbytné využít léčby hypofyzárními gonadotropiny. Tato léčba patří zejména pro svou ekonomickou náročnost a možná zdravotní rizika do kompetence specializovaných center asistované reprodukce. Mnohé experimentální práce prokazují také příznivý vliv perorálních antidiabetik (metformin, troglitazon) na průběh hyperandrogenního syndromu,12 avšak jejich definitivní terapeutické využití je doposud předmětem klinického výzkumu.

Literatura

1. Henson MC, Castracane VD. Leptin in pregnancy. Biol.Reprod 2000;63(5):1219-1229.
2. Dewhurst?s textbook of obstetrics and gynaecology for postgraduates. 6th edition. Bodmin, Cornwall: Blackwell Science, 1999.
3. Tanner JM. Wachstum und Reifung des Menschen. Stuttgart: Thieme, 1962.
4. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the pediatric research in office settings network (PROS) based on pubertal staging of >17000 girls between 3 and 12 years. Pediatrics 1997; 99:505-512.
5. Miller D, Emans SJ, Kohane I. Follow-up study of adolescent girls with a history of premature pubarche. J Adolesc Health 1996;18:301-305.
6. Leidenberger FA. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1998.
7. Chang YT, Zhang L, Alkaddour HS, et al. Absence of molecular defect in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase (3 beta-HSD) gene in premature pubarche children and hirsute female patients with moderately decreased adrenal 3 beta-HSD activity. Pediatr Res 1995;37:820-824.
8. Kohn B, Julius J, Blethen S. Combined use of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogues: The National Cooperative Growth Study Experience. Pediatrics 1999;104 (Suppl part 2 of 2):1014-1014.
9. Pathomvanich A, Merke DP, Chrousos GP. Early puberty: A cautionary tale. Pediatrics 2000;105 (part 1 of 3):115-116.
10. Ferin M, Jewelewicz R, Warren M. Menstruační cyklus. Grada Publishing, Praha 1997.
11. Cibula D, Henzl MR, Živný J, a kol. Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada Publishing, 2002.
12. Moghetti P, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139.
13. Rabe T. Memorix-Spezial Gynäkologie. VCH Verlagsgesellschaft mbH, Wienheim 1992.