18.1.2005
Klimakterická medicína je obor, ve kterém se stýká mnoho lékařských specializací. Její náplní je komplexní péče o stárnoucí ženský organismus. Je produktem socioekonomického vývoje, kde imperativem je nejen prodlužování života, ale zejména udržování jeho kvality. Mateřským oborem klimakterické medicíny se díky základní charakteristice estrogenní nedostatečnosti spojené s věkem stala gynekologie. Jednoduchým řešením problémů spojených s klimakteriem by bylo prosté doplnění estrogenů, které po vyhasnutí funkce vaječníků či jejich iatrogenním odstranění v organismu prokazatelně chybí. Tak také byla hormonální substituční terapie (HT) ve 40. až 70. letech dvacátého století pojímána. Observační studie přinesly velké množství údajů o přínosech hormonální léčby. První vystřízlivění přineslo zjištění, že dlouhodobá čistě estrogenní substituční terapie (ET) je u žen s dělohou spojena nejen s nepravidelným krvácením, ale i se zvýšením rizika karcinomu endometria. Tento problém byl vyřešen zavedením estrogen-progestinové terapie (EPT). Zjištění vyššího rizika karcinomu prsu při dlouhodobé terapii vedlo k postupné racionalizaci přístupu. Mediální štvanice na hormonální substituční léčbu v souvislosti s výsledky estrogen-gestagenní větve studie WHI (Women?s Health Initiative) v roce 2002 vedla k opačnému extrému - odmítání HT i v oblastech, kde je zatím nezastupitelná. Příznivé výsledky estrogenní větve WHI z roku 2004 a každodenní praxe vedou k pozvolnému návratu k individualizované a indikované HT.
Jaké jsou současné možnosti hormonální substituční terapie?
Specifické vlastnosti jednotlivých přípravků HT jsou dány nejen estrogenní složkou, ale též použitým gestagenem, aplikační formou a dávkou účinné látky (tab. 1). Hovoříme-li o nízké dávce, pak se jedná o hodnoty poloviční oproti standardní terapii (1 mg vs 2 mg estradiolu [E2] per os, 0,3 mg vs 0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů [CEE], 25 vs 50 míg E2 v transdermálních systémech, 1,25 vs 2,5 mg tibolonu).
Tab. 1. Hormonální terapie (hormonální substituční terapie, HT, dříve HRT)
| Estrogenní substituční terapie (ET, dříve ERT): |
| Estrogen-progestinová substituční terapie (EPT, estrogen-gestagenní substituční léčba, dříve HRT) |
| STEARs (dříve tkáňově specifická HRT, gonadomimetika) |
| Lokální estrogenní léčba |
Vedle příznivého účinku hormonální substituce na akutní klimakterický syndrom (vazomotorické a psychické symptomy) byly v observačních studiích odhalovány pozitivní vlivy na organicko-metabolický syndrom (osteoporóza, ateroskleróza, dentální zdraví, senilní makulární degenerace, kolorektální karcinom, Alzheimerova choroba, parkinsonismus, urogenitální atrofie, deprese, kognitivní funkce).
Proč byla opuštěna indikace prevence ischemické choroby srdeční?
Jak se ukázalo, fenomén systematické chyby (bias) v observačních studiích hraje nejvýznamnější úlohu při sledování vlivu sexagenů na riziko ischemické choroby srdeční (ICHS). Studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) měla ověřit účinek EPT v sekundární prevenci ICHS. V průběhu 4,1 roku trvání studie se výskyt koronárních příhod v léčené skupině nesnížil. Méně koronárních příhod bylo zaznamenáno až ve čtvrtém roce sledování. Navíc se zvýšilo relativní riziko (RR) tromboembolické nemoci (2,89), onemocnění žlučníku (1,38) a karcinomu prsu (1,3). Předpokládané snížení rizika nebylo pozorováno ani při prodloužení sledování na 6,8 roku ve studii HERS II. Rovněž z dalších dostupných studií vyplývá, že EPT ani ET nemají schopnost bránit dalšímu rozvoji již se manifestující nebo subklinické aterosklerózy.
Studie WHI (Women?s Health Initiative) byla prezentována jako sledování vlivu HT na primární prevenci ICHS. Větev studie s 0,625 mg CEE + 2,5 mg medroxyprogesteronacetátu byla po 5,2 roku trvání v květnu 2002 předčasně ukončena pro převahu nepříznivých účinků. Také estrogenní větev byla uzavřena předčasně po 6,8 roku k únoru 2004 s odůvodněním, že další pokračování již nepřináší nové údaje. Studie WHI je velmi dobře randomizována a všechny větve jsou statisticky srovnatelné. Avšak průměrný věk zahájení HT 63,2 roku, jež je v klinické praxi spíše dobou ukončení jejího užívání, dále vysoké zastoupení rizikových faktorů a dokonce i anamnézy ICHS, a také podávání stejné dávky HT a její stejné složení pro ženy ve věku 50 i 79 let význam studie snižují. Studie WHI nezklamala svými výsledky (tab. 2), ale svým designem. Potvrdila známé riziko karcinomu prsu pro EPT, riziko tromboembolie a riziko cévní mozkové příhody pro EPT i ET. Naznačila rozdíl v účinku ET a EPT pro riziko karcinomu prsu.
Tab. 2. Výsledky WHI (relativní a absolutní riziko)
| RR | Estrogen - gestagenní | Estrogenní |
| Karcinom prsu | 1,26 (1,00 - 1,59) | 0,77 (0,59 - 1,01) |
| ICHS | 1,29 (1,02 - 1,63) | 0,91 (0,75 - 1,12) |
| Cévní mozková příhoda | 1,41 (1,07 - 1,85) | 1,39 (1,10 - 1,77) |
| Tromboembolie | 2,13 (1,26 - 3,55) | 1,34 (0,87 - 2,06) |
| Kolorektální karcinom | 0,63 (0,43 - 0,92) | 1,08 (0,75 - 1,55) |
| Karcinom endometria | 0,83 (0,47 - 1,47) | - |
| Zlomenina krčku femuru | 0,66 (0,45 - 0,98) | 0,61 (0,41 - 0,91) |
| Kardiovaskulární choroby | 1,22 (1,09 - 1,36) | 1,12 (1,01 - 1,24) |
| Osteoporotické zlomeniny | 0,76 (0,69 - 0,85) | 0,7 (0,63 - 0,79) |
| Celková úmrtnost | 0,98 (0,82 - 1,18) | 1,04 (0,88 - 1,22) |
| Celkový index | 1,15 (1,03 - 1,28) | 1,01 (0,91 - 1,12) |
| Případ/10 000 žen/rok | Estrogen-gestagenní | Estrogenní |
| ICHS | + 7 | - 5 |
| Cévní mozková příhoda | + 8 | + 12 |
| Karcinom prsu | + 8 | - 7 |
| Tromboembolie | + 18 | + 7 |
| Kolorektální karcinom | - 6 | + 1 |
| Zlomenina krčku kosti stehenní | - 5 | - 6 |
Možným vysvětlením rozdílu observačních a intervenčních studií je to, že v běžné praxi zahajujeme HT u žen v průměrném věku 49 - 51 let, tedy v době, kdy se objevují příznaky akutního klimakterického syndromu. Zároveň u těchto žen dosud nebyly nastartovány morfologické změny z estrogenní insuficience. Jedině tehdy lze očekávat preventivní působení v oblasti aterosklerózy. K této teorii významu časování léčby se přiklonila i diskuse na mezinárodním symposiu Women?s Health and Menopause v dubnu 2004.
Jaké je riziko karcinomu prsu?
Z hlediska míry zvýšení relativního rizika v závislosti na délce užívání HT se za obecně platné považují výsledky Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Tato skupina uveřejnila v roce 1997 reanalýzu 51 epidemiologických studií (52 705 žen s karcinomem, 108 411 zdravých žen) a zjistila RR při užívání do 5 let 1,023/rok, nad 5 let pak RR 1,35. Za 5 let po vysazení HT je nezávisle na délce užívání RR 1,0. Pro srovnání - primiparita po 30. roku má RR 1,7 a věk nad 65 let RR 5,8.
Epidemiologická observační studie MWS (The Million Women Study) pro současné uživatelky HT udává RR 1,66 pro vznik karcinomu prsu a 1,22 pro úmrtí na tento nádor. Pro EPT bylo riziko signifikantně vyšší (RR 2,0) než pro estrogenní preparáty (RR 1,30) a tibolon (1,45), při statistické významnosti p < 0,0001. Bývalé uživatelky, bez závislosti na délce užívání a odstupu od jeho ukončení, nevykazovaly zvýšení RR pro vznik karcinomu prsu (1,01) ani pro úmrtí (1,05). U současných uživatelek všech typů HT roste riziko s délkou užívání. Nebyly nalezeny signifikantní rozdíly mezi aplikační cestou, typem estrogenů a gestagenů ani jejich dávkováním. Kladem studie je jistě velmi vysoký počet respondentek. Na druhé straně vzhledem ke svému epidemiologickému a observačnímu charakteru je tato studie jen další z mnoha. Od všech dosavadních klinických a laboratorních výsledků se odlišují pouze údaje o tibolonu. Tento přípravek byl pro své specifické metabolické vlastnosti a výjimečný bezpečnostní profil v praxi užíván u žen, které měly vyšší riziko, a u žen, jež nesnášely klasickou hormonální substituci. RR 1,4, vyplývající z MWS, může být způsobeno právě touto systémovou chybou.
Jak dál v prevenci osteoporózy?
I dávky estrogenů obsažené v tzv. nízkodávkované HT prokazatelně chrání skelet. Estrogeny mají jednoznačně dokumentovanou účinnost na snížení rizika vertebrálních i periferních zlomenin, a to jak u žen časně po menopauze, tak u žen, které jsou po menopauze delší dobu. Z epidemiologických studií vyplývá maximální ochranný účinek estrogenů v prevenci zlomenin při zahájení jejich podávání v prvních pěti letech po menopauze - tedy dříve, než dojde k významnému úbytku kostní hmoty s ireverzibilními perforacemi kostních trámců.
Prokazatelně ohrožené budoucí osteoporózou jsou osoby s denzitometrickým nálezem osteopenie nebo s akcelerovaným ubýváním kostní hmoty, zjištěným pomocí vyšetření biochemických markerů kostní remodelace. Těmto rizikovým pacientům je vždy nutno doporučit přiměřený přívod vápníku a vitaminu D a pravidelné zatěžování skeletu pohybem. U žen po menopauze s prokázanou zvýšenou osteoresorpcí navozenou náhlým poklesem estrogenů však nejsou výše zmíněná opatření dostatečná. Kauzálním řešením je u nich dodání chybějících estrogenů nebo tibolonu.
V České republice je pro prevenci osteoporózy vedle hormonální substituce registrován pouze raloxifen, který však není vhodným přípravkem pro ženy s akutním klimakterickým syndromem. Raloxifen je zdravotními pojišťovnami hrazen pouze v indikaci léčby osteoporózy, nikoli v její prevenci. Bisfosfonáty a kalcitonin jsou antiresorpční přípravky, registrované rovněž pouze pro léčbu, a nikoli pro prevenci postmenopauzální osteoporózy.
Je oddělení skupiny STEARs opodstatněné?
Tibolon je jediným zástupcem nově konstituované skupiny STEARs (selective tissue estrogen activity regulators, selektivní regulátory tkáňové estrogenní aktivity), dříve označované jako gonadomimetika. Jeho aktivní metabolity 3alfa-OH- a 3beta-OH- tibolon mají účinek estrogenní, delta-4 ketoizomer má progestagenní a androgenní účinek. Působí přímo na hormonální receptory a dle cílové tkáně selektivně ovlivňují aktivitu enzymatických procesů, které určují koncentrace vlastních aktivních estrogenů. Inhibice sulfatázy je silná v prsu, střední v endometriu (přispívající k antiestrogennímu účinku) a nulová v kosti (umožňující silný estrogenní vliv). Hydroxymetabolity působí na cévní systém, poševní systém a kost stejně jako estrogen. Klinické studie prokazují pozitivní estrogenní vliv tibolonu na návaly horka. V preklinických studiích tibolon zvyšuje diferenciaci buněk a stimuluje apoptózu normálních buněk prsu.
V doporučované dávce 2,5 mg denně tibolon potlačuje vazomotorické obtíže, zlepšuje náladu i libido, upravuje vaginální atrofii. Působí protektivně na kostní hmotu, a to i v dávce 1,25 mg denně. Neovlivňuje endometrium a omezuje proliferaci epiteliálních buněk prsu. Je lékem volby pro ženy s anamnézou endometriózy a nežádoucích účinků konvenční HT.
Jsou fytoestrogeny alternativou hormonální léčby?
Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní účinek. Obvykle se rozdělují na izoflavony, lignany a kumestany. Epidemiologická sledování asijských žen, jejichž strava celoživotně obsahuje velké množství fytoestrogenů, ukázala výrazně nižší výskyt akutního klimakterického syndromu, osteoporózy, ale také civilizačních chorob včetně karcinomu prsu. Souvislost mezi spotřebou sóji bohaté na isoflavony a snížením rizika karcinomu prsu je patrná, nicméně je velmi závislá na věku, ve kterém byl příjem sóji zahájen. Naproti tomu jsou sojové isoflavony schopny indukovat růst nádorových buněk prsu u kastrovaných athymických myší. Fytoestrogeny stimulují aktivitu osteoblastů. Ovšem údaje o vlivu na kostní obrat jsou velmi různorodé - od nulového ovlivnění po mírné snížení kostního obratu. Snížení frekvence a síly návalů jako hlavního příznaku akutního klimakterického syndromu je sice při užívání fytoestrogenů významné, ale srovnatelné s placebem - s účinností 30 - 35 %.
V čem spočívá individualizace léčby?
Individualizace není zaklínadlo, ale pojem, který zdůrazňuje rozdíl v dávkování, složení a aplikační cestě pro různé preparáty HT. V léčbě začínáme vždy nejnižší účinnou dávkou.
Neperorální podání preferujeme při nesnášenlivosti podání perorálního, alteraci jaterních funkcí, hypertriglyceridémii, diabetes mellitus, u kuřaček a s opatrností při stavech po trombózách. Preference je dána vynecháním first-pass efektu perorálního podání a z toho vyplývajícího zatížení jaterních buněk, vyšší biologickou dostupností účinné látky, dosažením dlouhodobě vyrovnaných hladin estrogenů a fyziologického poměru estradiol/estron (1:1). Perkutánní gely umožňují absolutní možnost individualizace dávky díky variabilní možnosti dávkování.
Gestagenní složka poskytuje HT další variabilitu účinků. V perimenopauze lze izolovaným podáním gestagenů dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu a kontrolovat menstruační cyklus. Progesteron a jeho analoga mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu. Intrauterinní systém s levonorgestrelem a čistý progesteron aplikovaný vaginálně umožňují lokální ochranu endometria před účinky systémově podávaných estrogenů s nulovým systémovým vlivem.
Co říci závěrem?
V přínosech i rizicích je nutno rozlišovat ve vlivu mezi jednotlivými přípravky z hlediska jejich složení, dávkování či způsobu aplikace. Ve své individualizované formě zůstává hormonální terapie nadále lékem první volby pro akutní klimakterický syndrom. Pokud bychom první volbou prevence postmenopauzální osteoporózy rozuměli zdravý životní styl a suplementaci vápníku a vitaminu D, které však zejména u fast-losers nejsou dostatečné, je hormonální substituce druhou volbou. Za indikaci k podávání hormonální substituce nebo její lokální formy je také považována prevence a léčba urogenitální atrofie. Hormonální terapie je spojena zejména s rizikem tromboembolické nemoci, a při dlouhodobém podávání se zvýšením rizika karcinomu prsu.
Léčbu (tab. 3) začínáme nízkou dávkou, v níž pak buď pokračujeme, nebo kterou zvyšujeme dle klinického stavu pacientky. Individuálně zvažujeme potřebnou délku terapie s vědomím významné bezpečnostní hranice z pohledu rizika karcinomu prsu v 5. - 10. roce užívání. Při každé kontrole zvažujeme vždy poměr mezi rizikem léčby a jejími přínosy.
Tab. 3. Přípravky hormonální substituční léčby na našem trhu
| Estradiol pro transdermální podání | ||
| 7denní | Climara emp | |
| Dermestril septem 25, 50, 75 emp | ||
| 2x týdně | Estraderm TTS 25, 50, 100 emp; Estraderm MX 25, 50, 100 emp; Dermestril 25, 50 emp; Systen 25, 50, 75 emp; Estrahexal 25, 50, 100 emp | |
| denně | Oestrogel gel | |
| Estradiol intranasální | ||
| Octodiol spray | ||
| Estradiol pro transdermální podání oponovaný gestageny | ||
| Norethisteron | Systen sequi emp, Estracomb emp; Estalis sequi 50/140, 50/250 emp | |
| Systen conti emp, Estalis 50/140, 50/250 emp | ||
| Konjugované estrogeny | ||
| Premarin 0,3, 0,625, 1,25 mg tbl obd | ||
| Konjugované estrogeny oponované medroxyprogesteron acetátem | ||
| Premella 2.5, Premella 5 cps | ||
| Estradiol | ||
| Estrofem 1, 2 mg tbl; Estrimax tbl | ||
| Estradiol (E2) nebo estradiol valerát (EV) oponovaný gestageny | ||
| E2 + norethisteron | Novofem tbl; Kliogest tbl, Kliane tbl, Pausogest tbl; Activelle tbl | |
| EV + MPA | Divina tbl; Indivina 1/2.5, 1/5, 2/5tbl | |
| EV + levonorgestrel | Klimonorm tbl, Cyclo-Menorette tbl | |
| EV + cyproteron acetát | Climen tbl | |
| E2 + dydrogesteron | Femoston conti tbl; Femoston 2/10, 2/20 tbl | |
| E2 + norethisteron | Trisequens tbl, Triaklim tbl | |
| Estradiol depotní subkutánní | ||
| Riselle 25 mg impl |
Podpořeno grantem IGA MZ ČR NB/7588-3
