6.12.2003 Warfarin, derivát kumarinu, je v západoevropských zemích a v USA jedním z nejčastěji předepisovaných perorálních antikoagulancií. Používá se zejména pro léčení a prevenci trombóz a embolií. Ve Velké Británii jej užívá více než 600 000 osob, v USA se každoročně tohoto léku prodá za více než půl miliardy dolarů. Přesto Agentura pro zdravotní politiku a výzkum (Agency for Health Care Policy and Research - AHCPR) dospěla k závěru, že používání tohoto léku je nedostatečné a že jeho širším podáváním by bylo možno snížit počet infarktů myokardu a cévních mozkových příhod.

Agentura pro zdravotní politiku a výzkum vidí příčinu nedostatečného využívání warfarinu především v obavách terénních lékařů z jeho potenciálních nežádoucích účinků, především z vnitřního krvácení. Výzkumné studie i praxe však ukazují, že toto riziko je minimální, dodržují-li se vypracované zásady (guidelines) léčebného postupu.
Warfarin je nyní široce využíván k prevenci u pacientů ohrožených embolií, významně rovněž omezuje riziko fibrilace síní. V klinických studiích bylo prokázáno, že warfarin snižuje riziko vzniku první ischemické příhody téměř o 70 % (od 3 do 7 % za rok) a mortalitu o 33 %, a to za cenu velmi mírného zvýšení rizika vzniku krvácení (od 1 do 1,3 % za rok).
Pro podávání warfarinu byly vypracovány zásady (guidelines), dnes obecně přijímané ve všech zemích. Uvedeme jejich stručné shrnutí:
- Antikoalugační účinek warfarinu musí být udržován na hodnotě INR (international normalization ratio - k vyjádření výsledku Quickova testu) kolem 2,5 (přípustné hranice jsou 2,0 - 3,0). V podmínkách klinických pracovišť lze připustit i hodnoty vyšší. Riziko krvácivých stavů roste exponenciálně s růstem INR a klinicky nepřijatelný stav nastává při hodnotě INR vyšší než 5.
- Léčba warfarinem musí trvat kolem šesti týdnů v případě symptomatické žilní trombózy lýtka, a 3 až 6 měsíců po proximální hluboké žilní trombóze, která se vyskytla po chirurgickém výkonu nebo jiném lékařském zásahu.Terapie delší než 6 měsíců může být použita, přetrvávají-li rizikové faktory nebo dochází-li k recidivám.
- Warfarin může být použit k prevenci ischemických příhod při fibrilaci síní. Maximální účinnou dávkou je dávka vedoucí k INR vyššímu než 2, ale určitého přínosu lze dosáhnout i při hodnotách INR od 1,5 do 1,9. Pacienti ve věku nad 75 let jsou postiženi větším rizikem nitrolebního krvácení v průběhu léčby warfarinem, a cílový INR by měl být snížen na hodnoty 2,0 až 2,5, u zvlášť citlivých jedinců na 1,5 - 2,0. Je prokázáno, že warfarin je v prevenci ischemických příhod účinnější než kyselina acetylsalicylová.
- Základní denní dávka warfarinu se u jednotlivých skupin pacientů významně liší, obecně se pohybuje v rozmezí 0,5 mg/den až 10 mg/den, často je ji nutno upravovat podle stavu pacienta. Průměrná podpůrná dávka se pohybuje kolem 4,5 mg/den, u starších pacientů je však poněkud nižší. V minulosti bylo doporučováno použít zaváděcí dávku 10 mg. Nyní byla pro většinu situací zaváděcí dávka snížena na 5 mg/den. Touto dávkou by mělo být dosaženo INR 2,0 během čtyř nebo pěti dnů. INR je třeba měřit každý druhý den během prvního týdne léčení, a to při dávce warfarinu podaného večer proti rannímu INR. Tak může být zjištěno prodlužování intervalů medikace v závislosti na odpovědi.
Při podávání warfarinu je možno použít tabulky, vycházející z dosažení terapeutických cílů měřených INR (tab. 1).

Tab. 1. Doporučované terapeutické cíle INR při podávání antikoagulačních léčiv a při různch diagnózách
Indikace	INR	Doba léčení
Prevence žilní trombózy při vysoce rizikových chirurgických výkonech	2,0 až 3,0	podle klinického stavu
Léčení žilních trombóz:
- první epizoda	2,0 až 3,0	3 až 6 měs.
- vysoce rizikové přetrvávající trombózy	2,0 až 3,0	celoživotně
Léčení plicní embolie:
- první epizoda	2,0 až 3,0	3 až 6 měs.
- vysoce riziková přetrvávající embolie	2,0 až 3,0	celoživotně
Prevence systémové embolie	2,0 až 3,0	3 měs., podle klinického stavu
Umělá srdeční chlopeň
- mechanického původu	2,5 až 3,5	celoživotně
- bioprostetického původu	2,5 až 3,5	3 měsíce
Pramen: Horton JD, Bushwick BM. Warfarin - evolving strategies in anticoagulation. American Family Physician. www.findarticles.com

Rizika

Největším rizikem léčby warfarinem je výskyt krvácivých stavů. Nejvyšší udávaná četnost případů krvácení při léčbě warfarinem byla 1,1 - 8,1 % při dlouhodobém podávání pacientům s umělými srdečními chlopněmi, 1,3 % u pacientů s fibrilací síní a 2,8 - 8,1 % u pacientů po cévní mozkové příhodě nebo přechodné ischemické příhodě. Rizikovými faktory jsou vysoký věk, závažné onemocnění, např. cévní mozková příhoda, těžká hypertenze, endokarditida, vředy v trávicím a močovém ústrojí, poškození CNS a neurochirurgické výkony. Užití warfarinu je kontraindikováno rovněž u těhotných žen.
Léčba warfarinem by měla být pečlivě zvažována také u pacientů s diverkulitidou a vaskulitidou a u nepřízpusobivých pacientů, např. duševně nemocných, senilních pacientů a alkoholiků. I když krvácivé stavy při terapii warfarinem jsou poměrně časté, jde většinou o krvácení nezávažná (gingivoragie, epistaxe, hematurie). Vzácně dochází k závažným krvácivým stavům, jakými jsou krvácení do trávicího ústrojí nebo nitrolební krvácení. Závažnou, ale velmi vzácnou komplikací je kumarinová nekróza kůže, jež se vyskytuje v jednom případě z tisíce léčených, ale spíše řidčeji.
Určitá rizika při warfarinové terapii mohou vzniknout z interakce warfarinu s jinými léky. Na to je bezpodmínečně nutné pamatovat zejména při zahajování léčby. V těchto případech je třeba častěji posuzovat výsledky monitorování protrombinového času. Cholestyramin a colestipol snižují absorpci souběžně podávaného warfarinu. Barbituráty, griseofulvin, carbamazepin a rifampicin zvyšují clearance warfarinu. Peniciliny mohou snižovat antikolaguační účinky warfarinu. Účinek warfarinu lze potencovat také širokospektrými antibakteriálními přípravky.
Při používání warfarinu by se mělo rovněž zamezit souběžnému podávání analgetik a antipyretik, protože protizánětlivá analgetika mohou warfarin vytěsnit z plazmatických bílkovin, oslabit aktivitu destiček a vyvolat zvředovatění střev.
Účinnost antikoagulační léčby úzce souvisí s příjmem vitaminu K potravou. Po podání většího množství vitaminu K klesá nebo mizí účinek warfarinu téměř u všech nemocných. Vitamin K je obsažen v zelených částech rostlin a je závislý i na ročním období. Při zahájení léčby je obecně doporučováno omezit potraviny i se středním obsahem vitaminu K. Bez námitek se povoluje pouze kořenová zelenina a ovoce, po celou dobu léčby se radí omezit až vynechat listovou zeleninu. Paradoxně tak vzniká rozpor s pravidly racionální výživy.

Náklady na léčbu

Léčba warfarinem není příliš nákladná. V tab. 2 jsou uvedeny náklady na tři přípravky warfarinu, které se v ČR nejčastěji předepisují. Jde o ceny platné ve III. čtvrtletí 2003.

Tab. 2. Ceny warfarinových přípravků v Kč
Přípravek	Smluvní cena	Limit prodejní ceny	Úhrada
Warfarin 3-SL	128,80	169,10	128,80
Warfarin Orion 3 MG	140,90	149,20	128,80
Lawarin 2 TBL	85,90	93,80	85,90

Literatura
Gallus et al. Consensus guidelines for warfarin therapy.
www.mja.com.au/public (issues/172-12-190600/gallus.
Horton JD, Bushwick BM. Warfarin therapy: Evolving strategies in anticoalugation. American Family Physician www.findarticles.com.cf.
Rose P. Audit of anticoagulant therapy. J Clin Pathol 1996;49:5-9. Walker ID, et al. Guidelines on oral anticoagulation. 3rd ed. Br J Haematol 1998;101:374-387.
Warfarin Orion 3 mg, 5 mg, informace o přípravku. www.orionpharma.cz/o/produkty/wafan.html