3.12.2006 Teprve před několika málo lety se pacientům trpícím středně silnou až silnou bolestí nádorové i nenádorové etiologie začala podávat opioidní analgetika v transdermální podobě. Zavedení tohoto způsobu léčby do běžné klinické praxe znamenalo obrovský přínos v komfortu poskytované péče spolu s lepší kontrolou bolesti a tím i vyšší compliance pacientů k léčbě samotné.

Z hlediska pacienta je samozřejmě nejdůležitější snadná aplikace náplasti, její rozměr a diskrétnost. Na druhé straně je však nutné akceptovat velikost náplasti s ohledem na optimální absorpční plochu kůže. Výrobci se zároveň přiklánějí k záměně/rotaci jednotlivých míst aplikace s cílem minimalizovat lokální podráždění, avšak pouze za podmínky uvědomění si rozdílného stupně absorpce v různých partiích (přímo koresponduje s tloušťkou kůže). K aplikaci bývají nejčastěji doporučovány oblasti stehen, hýždí, podbřišku, horních končetin či boční strany hrudníku (tj. místa se středním stupněm permeability).Tato místa jsou tak vhodná nejen s ohledem na vyvarování se toxicity (při aplikaci na více permeabilní místa je vyšší riziko nežádoucích účinků), ale i s ohledem na možný nedostatečný klinický účinek (horší permeabilita na místech se silnějším kožním pokryvem). S ohledem na strukturu transdermálních aplikačních způsobů ve formě náplasti můžeme rozlišit rezervoárovou a matrixovou variantu, jejichž strukturní charakteristika je víceméně dána jejich názvem. Zatímco v rezervoárovém typu náplasti se účinná látka postupně uvolňuje z přítomného rezervoáru, ve druhém případě je léčivo difuzně rozptýleno v homogenní matrix. Oba tyto systémy mají podle recentních studií prakticky srovnatelnou účinnost i bezpečnost.(1)

Z farmakokinetického hlediska se zdá být největší výhodou transdermálních transportních systémů (TTS) především absence plazmatických peaků; plazmatická koncentrace účinné látky je prakticky konstantní, čímž se velmi omezí výskyt nežádoucích účinků. Z hlediska pacienta je nejdůležitější nižší počet aplikovaných dávek, a tím i již zmiňovaný vyšší komfort pro pacienta a jeho vyšší ochota spolupracovat.

KLINICKÉ ZKUŠENOSTI

Z opioidních analgetik jsou v transdermální formě v České republice zastoupeny fentanyl (Durogesic, Fentahexal, Ionsys (dle AISLP, verze 2006.2, není v ceníku pojišťovny) a buprenorfin (Transtec, Norspan (dle AISLP, verze 2006.2, není v ceníku pojišťovny), přičemž oba jsou řazeny do skupiny silných analgetik. Uvádí se, že perorálně podaný fentanyl (0,1 mg) je přibližně 50–100krát účinnější než morfin (10 mg); u buprenorfinu je tato účinnost vyšší přibližně 25–40krát, jak udávají starší zdroje (více viz nové studie dále v textu).

Na základě výsledků recentní retrospektivní analýzy se 2 198 pacienty trpícími bolestí nenádorového původu a 2 544 pacienty s bolestí nádorovou byla původní účinnost buprenorfinu v transdermální formě výrazně přehodnocena. Přepočteno na dávku morfinu totiž měli nižší potřebu analgetika pacienti léčení transdermálním buprenorfinem než pacienti léčení fentanylem, na základě čehož byl přehodnocen i na dávce závislý poměr účinku fentanyl/morfin (z původně zde uváděného poměru 1:75 na 1:100 až 1:115), i když je samozřejmě zapotřebí dalšího ověření těchto výsledků v prospektivní studii.(2) Tuto situaci dokumentují i výsledky další klinické retrospektivní studie s 894 pacienty s nádorovou i nenádorovou bolestí, u kterých byla zjištěna statisticky významně vyšší průměrná denní spotřeba transdermálního fentanylu v porovnání s transdermálním buprenorfinem.(3)

Na základě klinických zkušeností lze matrixové náplasti s buprenorfinem půlit a tím lépe nastavit léčbu daného pacienta. 

BEZPEČNOST TRANSDERMÁLNÍCH OPIOIDŮ

Adherence pacientů k nastavené léčbě se však neodvíjí pouze od počtu užitých dávek, resp. od frekvence výměny náplasti, ale je též závislá na výskytu nežádoucích účinků.V tomto ohledu byla v loňském roce publikována rozsáhlá postmarketingová studie s více než 13 000 pacienty léčenými pro bolest buprenorfinem (28 % nádorová bolest, 72 % bolest jiné etiologie – muskuloskeletální (cca 2/3) či neuropatická (cca 1/3). K nejčastěji zmiňovaným nežádoucím účinkům patřily nevolnost (4 %), závratě (1,9 %), zvracení (1,6 %) a zácpa (1 %). Jistě zajímavý je nízký výskyt kožních reakcí – kontaktní dermatitis (0,8 %), pruritus (0,7 %), rash (0,5 %) a pocení (0,5 %). V celém souboru pacientů byl zaznamenán pouze jediný případ útlumu dechového centra, který však nebyl klasifikován jako závažný. Jako závažné nežádoucí účinky (celkem 43 pacientů, tj. 0,3 % všech nemocných) byly nejčastěji popisovány nevolnost, zvracení, zácpa, somnolence, psychóza a únava.(2) Vedle velmi nízkého výskytu nežádoucích účinků je třeba se zmínit i o setrvalé účinnosti (tzn. nízkém rozvoji tolerance) transdermálně aplikovaného buprenorfinu, kdy stejně velký počet pacientů popisoval terapeutickou účinnost (tj. úlevu od bolesti) jako dobrou nebo velmi dobrou při první kontrole i po 10 týdnech v závěru studie, po jejímž ukončení pokračovalo ještě 70 % pacientů v nastavené léčbě.(2) V tomto ohledu jsou zajímavé i výsledky již výše zmiňované retrospektivní analýzy,3 ve které se během 3měsíčního sledování mj. hodnotil i rozvoj lékové tolerance. Průběžné zvyšování dávky bylo sice zaznamenáno u obou účinných látek, avšak výrazněji u fentanylu než u buprenorfinu – nenádorová bolest: 32,5 % vs 14,8 %; nádorová bolest: 42,7 % vs 21,7 %.(3)

Poměrně dobrá snášenlivost je vlastní i transdermální formě fentanylu. Avšak i zde, podobně jako u buprenorfinu, se často setkáváme s nevolností, zácpou či zvracením.(4) Zácpa a somnolence se přitom vyskytuje podstatně méně než při perorálním podávání morfinu (zácpa: 17 % vs 48 %; somnolence: 13 % vs 25 %), podobně je tomu i v případě zvracení a nevolnosti (31 % vs 28 %).4,5 Kožní reakce však byly popisovány u 1–2 % léčených pacientů (zejména erytém, papuly, pruritus, otok aj.).(4) Podobně jako u buprenorfinu, i zde se mohou vyskytnout případy hypoventilace či útlumu dechového centra.


ZÁVĚR

Bolest představuje bezesporu velmi nepříjemný a obtěžující vjem, který často pro pacienta samotného bývá více zatěžující než základní onemocnění. Možnost využití transdermálních forem opioidních analgetik proto znamenala významný krok pro zlepšení komfortu nemocných, umožňující často návrat k běžným denním činnostem nemocného.Toho času v České republice registrovaný fentanyl a buprenorfin mají sice s ohledem na běžnou klinickou praxi mnoho společného, na druhé straně nám však řada recentních studií, zejména retrospektivních, přinesla velice zajímavé poznatky, na základě kterých můžeme tyto látky od sebe odlišit nejen z hlediska bezpečnosti, ale i účinnosti.


Literatura

1. Freynhagen R, von Giesen HJ, Busche P, Sabatowski R, Konrad C, Grond S. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. J Pain Symptom Manage. 2005;30:289–297.

2. Sittl R, Likar R, Nautrup BP. Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine in patients with cancer and noncancer pain: results of a retrospective cohort study. Clin Ther 2005;27:225–237.

3. Sittl R, Nuijten M, Nautrup BP. Changes in the prescribed daily doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine during treatment of patients with cancer and noncancer pain in Germany: results of a retrospective cohort study. Clin Ther 2005;27:1022–1031.

4. Muijers R,Wagstaff AJ.Transdermal Fentanyl: An updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001;61:2289–2307.

5. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, et al. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419–1428.

6. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom Manag 1996;13:254-261

Podpořeno z IGA NR/907–3 a VZ: MSM0021620816