9.12.2005 Klinicky velmi závažnou lékovou interakcí je každoročně v ČR ohroženo kolem 20 000 pacientů, jak vyplývá z šetření u klientů Zaměstnanecké pojišťovny Škoda (Prokeš et al, 2005).1 Mezi léky, které mohou se zavedenou léčbou interagovat, je i řada volně prodejných přípravků. Proto je třeba pacienty upozorňovat na nevhodné kombinace léků, které jsou jim předepsány, s léky, které kupují bez konzultace s lékařem. Nejčastěji se jedná o léky na nachlazení, proti bolesti, na trávicí obtíže a přípravky obsahující vitaminy a/nebo minerály. Informace pro tento článek jsem čerpal z elektronické publikace Kontrolní modul lékových interakcí Vademecum INFOPHARM, kde jsou pro každou interakci uvedeny odkazy na primární literaturu.
Léky na nachlazení

Antitusika a expektorancia je kombinace je nevhodná u pacientů s produktivním kašlem, kde městnání hlenu v dolních partiích dýchacích cest může vést k závažným komplikacím. Pacienta jistě není nutné zrazovat od nákupu léků obou skupin současně, ale je vhodné jej poučit, že na počátku běžného onemocnění horních cest dýchacích bývá kašel dráždivý, který je vhodné tlumit antitusikem, kdežto expektorans či mukolytikum je v této fázi neúčinné. Dráždivý kašel se pak po několika dnech může změnit na kašel produktivní, kdy jsou z průdušek vykašlávány hleny o různém stupni vazkosti. Je třeba pečlivě zvážit, nakolik je účelné tlumit tento obranný mechanismus. V této fázi se doporučuje odkašlávání hlenu podporovat expektorancii, respektive snižovat jejich vazkost mukolytiky. Pro úspěch takové léčby je klíčovým momentem dostatečné zavodnění pacienta, na což řada pacientů zapomíná.
Dropropizin (Ditustat) zvyšuje útlum způsobený léky se sedativním účinkem (pozor u řidičů!).
Dextromethorfan (např. Humex, Robitussin) je volně prodejné antitusikum jiné řady než dropropizin, je příbuzný kodeinu. Je metabolizován na jednom z izoenzymů cytochromu P-450, a to na CYP2D6. Jinak řečeno, dextromethorfan je substrátem CYP2D6. Léky, které inhibují tento izoenzym, zvyšují plazmatické koncentrace jeho substrátů, a to až na několikanásobek. Plazmatické koncentrace dextromethorfanu výrazným způsobem zvyšuje chinidin, fluoxetin, paroxetin, moklobemid, selegilin, třezalka, terbinafin, valdekoxib, rifampicin a pravděpodobně i amiodaron. Kombinace s paroxetinem, selegilinem a dalšími inhibitory monoaminooxidázy (MAO) a s třezalkou může vyvolat vznik obávaného serotoninového syndromu.
U acetylcysteinu a karbocysteinu výrobce doporučuje, aby tyto léky nebyly podávány současně s antibiotiky, ale s dostatečným odstupem, a to nejméně dvou hodin. U acetylcysteinu se jedná o polosyntetické peniciliny, tetracykliy a cefalosporiny. U karbocysteinu je v této souvislosti uveden erythromycin, ampicilin a tetracyklin.
Dekongescenční léčiva pro intranasální aplikaci mohou u pacientů léčených tricyklickými antidepresivy a inhibitory MAO zvýšit krevní tlak a vést k dalším projevům zvýšené aktivity adrenergního systému.

Léky na trávení

Již řadu let je známo, že antacida tlumí vstřebávání řady léků z trávicího ústrojí. Klinicky významné je snížené vstřebávání antibiotik, zejména u tetracyklinů, chinolonů a cefpodoxim proxetilu, solí železa, propranololu a tiludronátu, i výrobce alendronátu doporučuje tento lék nepodávat zároveň s dalšími léčivy, ale s dostatečným odstupem.
Aby bylo osvětleno, jaký časový odstup je třeba u výše zmíněných léků zachovat, byla provedena studie, v níž bylo zkoumáno, jak antacidum ovlivňuje vstřebávání chinolonového antibiotika ciprofloxacinu.2 Antacidum (Maalox) bylo podáno 4 hodiny před podáním ciprofloxacinu, nebo 2 hodiny před podáním ciprofloxacinu, nebo zároveň s ciprofloxacinem, nebo 2 hodiny po podání ciprofloxacinu. Z tab. 1 je zřejmé, že ciprofloxacin (a zřejmě i jiné cefalosporiny) je vhodné podat nejdříve 4 hodiny po podání antacid nebo nejméně 2 hodiny před podáním antacid.

Tab. 1. Snížení plazmatických koncentrací ciprofloxacinu v závislosti na podání antacid (Maalox)

	Snížení plazmatických koncentrací ciprofloxacinu
Antacidum 4 hodiny před podáním ciprofloxacinu	30 %
Antacidum 2 hodiny před podáním ciprofloxacinu	75 %
Antacidum podané zároveň s ciprofloxacinem	85 %
Antacidum 2 hodiny po podáním ciprofloxacinu	12 %

Zajímavá je interakce antacid obsahujících ionty hliníku s vitaminem C, a to prostřednictvím tvorby komplexních sloučenin Al++, které jsou rozpustné ve vodě. Ty se pak ve zvýšené míře vstřebávají, koncentrace iontů Al++ v tělních tekutinách se zvyšuje, což může vést ke vzniku encefalopatie. Klinický význam této interakce byl prokázán u osob s renálním selháním, u ostatních osob je význam nejasný.
Antacida zvyšují biologickou dostupnost glibenklamidu o 30 %, což může být klinicky významné (hypoglykémie). Očekává se, že podobně budou reagovat i jiné deriváty sulfonylurey.
V jedné studii s warfarinem bylo zjištěno, že antacida u zdravých osob jeho vstřebávání nemění. Lze sice doufat, že to platí i pro osoby nemocné, nebo raději změřit INR příslušného pacienta mimo obvyklé pořadí (pokud ovšem pacient bude lékaře o užívání antacid informovat).
Ranitidin (přípravky s nižším obsahem jsou volně prodejné) snižuje biologickou dostupnost ketokonazolu (např. Nizoral) o 96 %.3 Je to způsobeno tím, že pro vstřebávání ketokonazolu je třeba, aby v žaludku bylo kyselé prostředí. Lze proto očekávat, že podobně budou působit i inhibitory protonové pumpy. Výrobce ketokonazolu našel pro pacienty řešení: zapíjet jej Coca-Colou, čímž se antacidní působení ranitidinu zruší. Nabízí se však otázka, zda je podávání všech těchto chemikálií účelné i pro pacienty.

Analgetika-antipyretika

Obecně lze říci, že nejméně lékových interakcí má paracetamol, kdežto kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika, která jsou volně prodejná (např. s obsahem ibuprofenu nebo diklofenaku) a která se v této indikaci též užívají, mají interakcí podstatně více.
U glibenklamidu a tolbutamidu (antidiabetika - deriváty sulfonylurey) bylo prokázáno, že jejich účinek může být kyselinou acetylsalicylovou zvýšen, ale zejména při dávkách kolem 3,5 gramu denně (tedy přes 7 tablet 500mg Acylpyrinu). Bylo zjištěno, že glibenklamid je vytěsňován z vazby na plazmatické bílkoviny. U paracetamolu nebyla taková interakce zjištěna.
Kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinek warfarinových antikoagulancií. V určitých případech se synergického působení obou léků může využívat (např. v prevenci tromboembolie u pacientů s umělými náhradami srdečních chlopní), avšak nekontrolované užívání kyseliny acetylsalicylové u warfarinizovaných pacientů může mít za následek závažnou krvácivou komplikaci (cévní mozkovou příhodu, krvácení do gastrointestinálního traktu, do retroperitonea aj.), proto je vhodné ji jako analgetikum u warfarinizovaných pacientů nepodávat. V této indikaci se doporučuje podat paracetamol, který účinek antikoagulancií potencuje méně. Neznamená to však, že lze bezpečně podávat jakékoli dávky paracetamolu. V jedné studii bylo zjištěno, že dávka 4 g paracetamolu za den zvýšila hodnotu INR o 0,5 až 1,5, ve dvou dalších studiích s dávkami paracetamolu kolem 2 g/den bylo zaznamenáno prodloužení protrombinového času o 5-10 %. Proto je lépe vystačit s dávkami do 2 g za den včetně.
Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou u warfarinizovaných pacientů nevhodná: nejen že potencují antikoagulační účinek warfarinu, ale poškozují i žaludeční sliznici, čímž zvyšují riziko velkého krvácení do horní části gastrointestinálního traktu. Proto je třeba warfarinizované pacienty před užíváním analgetik s obsahem NSA varovat.
NSA nejsou vhodným analgetikem ani pro pacienty s hypertenzí. Je třeba si uvědomit, že u pacientů s artrózou, kteří patří k největším konzumentům NSA, je vhodné podávat jako analgetikum prvé volby paracetamol v dostatečných dávkách (nejméně 625 mg, ale i 1 000 mg v jednotlivé dávce). Kodein, který lékař může předepsat k potenciaci analgetického účinku, krvácivost nezvyšuje, avšak u tramadolu byly popsány krvácivé komplikace.
Antidepresiva typu SSRI zvyšují ulcerogenní účinek NSA na dvanáctinásobek běžného rizika4,5,6 a ulcerogenní působení kyseliny acetylsalicylové sedmkrát. Vzhledem k tomu, že většina depresí je dnes léčena právě SSRI, je vhodné na tuto interakci myslet a pacientům jako analgetikum doporučovat paracetamol.
Někteří pacienti se zánětlivými revmatickými onemocněními mají velké bolesti i přes trvalou medikaci vysokými dávkami NSA. I u nich je vhodnější jako analgetikum přidat paracetamol, neboť kyselina acetylsalicylová snižuje plazmatické koncentrace NSA (bohužel bez toho, že by omezovala jejich nežádoucí účinky).

Lékových interakcí existuje velké množství. Jen kontraindikovaných kombinací je v ČR přes 1 200. Takové množství si nelze zapamatovat, proto byly vyvinuty automatické systémy podpory účelné farmakoterapie, které na rizikovou kombinaci léků upozorní. Takový systém nabízí našim lékárníkům firma Lekis - jistě by nebyl problém zavést podobný systém i do programů pro lékaře. V současné době poskytuje lékařům zvláštní program na vyhledávání lékových interakcí firma Sanofi-Aventis v rámci výukových seminářů. Jedná se o výše zmíněný Kontrolní modul lékových interakcí Vademecum INFOPHARM.

Literatura
1. Prokeš M, Vitásek Z, Suchopár J, et al. Výskyt lékových interakcí u klientů Zaměstnanecké pojišťovny Škoda. Prakt Lék 2005;85:457-460.
2. Nix DE, Watson WA, Lener ME, et al. Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther 1989;46:700-705.
3. Piscitelli SC, Goss TF, Wilton JH, et al. Effects of ranitidine and sucralfate on ketoconazole bioavailability. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1765-1771.
4. Dalton SO, Johansen C, Mellemkjaer L, et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003;163:59-64.
5. de Abajo FJ, Rodriguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. Br Med J 1999; 319:1106-1109.
6. de Jong JC, van den Berg PB, Tobi H, et al. Combined use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects. Br J Clin Pharmacol 2003;55:591-595.