20.11.2004
Až donedávna lékaři léčili, aniž by se trápili pochybnostmi, zda jejich výkony pacientům spíše neškodí. Od poloviny 19. století bylo známo, že pacienti s dysenterií léčení pouštěním žilou měli čtyřikrát vyšší úmrtnost než ti, kteří nebyli léčeni vůbec. Z toho je zřejmé, jak nebezpečná může být i dobře míněná snaha o léčbu. Metaanalýzou 39 prospektivních studií sledujících nežádoucí účinky u hospitalizovaných pacientů v USA bylo zjištěno, že incidence závažných nežádoucích účinků je 6,7 % a incidence fatálních nežádoucích účinků činí 0,32 %. Nežádoucí účinky léčiv se (přinejmenším v USA) dostávají na 4. - 6. místo v příčinách úmrtí.1 Extrapolací na počet obyvatel v České republice (za předpokladu obdobných léčebných postupů) dostaneme číslo kolem 4 000 úmrtí ročně. Jednou z hlavních příčin těchto nežádoucích příhod jsou lékové interakce. Ve francouzské studii prováděné v regionu Nord-Pas- -de-Calais bylo při kontrole 5 milionů receptů nalezeno 14 390 vzájemných lékových interakcí, z čehož 26 % případů byly kontraindikace absolutní. Nejčastěji se jednalo o interakce dopaminergních antiparkinsonik, neuroleptik, léčiv migrény (jak derivátů ergotaminu, tak i triptanů), cisapridu, makrolidových antibiotik, imidazolových antimykotik, antiarytmik, beta-blokátorů a analgetik.2 Z další studie vyplývá, že mnoho starších pacientů je přijímáno k hospitalizaci z důvodů lékové toxicity způsobené interakcemi předepsaných léčiv.3 PharmDr. Josef Suchopár na základě zahraničních údajů4-6 sestavil následující tabulku (tab. 1):
Tab. 1. Riziko lékové interakce roste s počtem léků, které pacient užívá
| do 5 léků | 1 - 2 % | |
| 6 - 10 léků | 7 % | |
| 11 - 15 léků | 15 % | |
| 16 a více léků | 40 % |
Jeden lék může ovlivnit chování jiného léku v organismu ovlivněním jeho farmakokinetiky nebo farmakodynamiky.
I. Farmakokinetické interakce
1. Změna absorpce léku z trávicího ústrojí je typickým příkladem farmakokinetické interakce. Například cisaprid může zvýšit maximální koncentrace diazepamu v plazmě, metoclopramid urychlit vstřebávání paracetamolu a snížit plazmatické koncentrace digoxinu. Antacida obsahující hliník a hořčík tvoří spolu s chinolony špatně vstřebatelné komplexy. Snižují též vstřebávání železa.
2. Změna distribuce léku v organismu bývá způsobena např. změnou vazby na plazmatické bílkoviny. Takto interagují některá perorální antidiabetika (glibenclamid) a nesteroidní antirevmatika (ibuprofen). I když se jedná o školský příklad lékové interakce, který jsme se učili jako první, dnes již víme, že klinický význam takových interakcí nebývá velký.
3. Změna rychlosti biotransformace neboli odbourávání léčiva, např. indukcí cytochromu P 450 (viz dále).
4. Změna vylučování léčiva z organismu:
a) Ledviny se na interakci mohou podílet několikerým způsobem:
- Lék A způsobí změnu pH moči, což ovlivní vylučování léku B.
- Dochází ke kompetici v oblasti tubulární exkrece léčiv. Probenecid snižuje vylučování penicilinu, podobně i kyselina acetylsalicylová snižuje vylučování methotrexátu.
b) Játra a enterohepatální cyklus lze ovlivnit např. antibiotiky potlačujícími intestinální flóru.
c) P-glykoprotein je jakousi pumpou, která aktivně přenáší různé chemické látky přes buněčnou membránu, což je zvlášť důležité v buňkách střevního endotelu a v oblasti hematoencefalické bariéry. Některé léky jej stimujují, jiné inhibují. Tak například rifampicin stimuluje aktivitu P-glykoproteinu tak, že digoxin je silněji vylučován do střeva a tímto pryč z organismu, takže jeho plazmatické koncentrace klesají.
II. Farmakodynamické interakce
Přímá změna účinku druhého léčiva, aniž by byla ovlivněna jeho farmakokinetika. Příkladem může být hypokaliémie způsobená diuretiky, která zvýší toxicitu podávaného digoxinu, nebo snížení antihypertenzního účinku současně podanými nesteroidními antirevmatiky. Zvlášť nebezpečná je interakce dvou léků prodlužujících na EKG interval QT, neboť se zvyšuje riziko závažné srdeční arytmie torsades de pointes (např. u cisapridu a antiarytmik třídy Ia a III).
Cytochrom P 450, různě rychlí metabolizéři a enzymová indukce
Pod pojmem cytochrom P 450 se ukrývá velká rodina enzymů odbourávajících toxické látky (včetně léčiv). Jednotlivé izoenzymy se nazývají např. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.
Značná část léků a jiných toxických látek má svůj izoenzym, který je odbourává. Říkáme, že jsou substrátem tohoto izoenzymu. Mnoho léků působí tak, že určité izoenzymy inhibují, takže ty pak pracují pomalu a jejich substráty se hromadí v organismu. Jiné léky naopak určité izoenzymy stimulují - pohánějí k vyššímu výkonu. Označujeme je za induktory tohoto izoenzymu. My pak do organismu můžeme určité léky - substráty tohoto enzymu - podávat ve velkých dávkách, a přesto žádoucí koncentrace v plazmě nedosáhneme, protože rychle pracující enzym léčivo odbourá.
Některé učebnice uvádějí ucelené tabulky izoenzymů a jejich substrátů, inhibitorů a induktorů. Do takové tabulky můžeme zdarma nahlédnout na internetové adrese http://medicine. iupui.edu/flockhart/.
Tab. 2 obsahuje příklady substrátů, inhibitorů a induktorů některých izoenzymů.
Tab. 2. Některé izoenzymy cytochromu P 450 a příklady jejich substrátů, inhibitorů a induktorů
| Izoenzym P 450 | CYP3A4 | CYP2D6 | CYP1A2 |
| Substráty | alprazolam | risperidon | clozapin |
| lovastatin | desipramin | theophyllin | |
| kofein | |||
| Inhibitory | clarithromycin | chinidin | fluvoxamin |
| ketoconazol | fluoxetin | cimetidin | |
| paroxetin | |||
| Induktory | rifampicin | rifampicin | kouření |
| carbamazepin | dexamethason | omeprazol |
Co lze z takové tabulky vyčíst? Například když podáme lovastatin (substrát izoenzymu CYP3A4) a ketoconazol (inhibitor CYP3A4), bude se zřejmě lovastatin v organismu hromadit. Naopak carbamazepin pravděpodobně koncentraci lovastatinu sníží, neboť zvyšuje aktivitu CYP3A4 a ten rychleji lovastatin odbourá.
Všichni lidé nemají stejně rychlé izoenzymy. Někteří jsou pomalí metabolizéři a jiní rychlí metabolizéři. Proto na základě takové tabulky nemůžeme s jistotou předpovědět, jak se léková interakce u konkrétního pacienta projeví. Lékař ordinující účinný lék se tak může dočkat nemilého překvapení. Někteří ohlásí vznik závažného (nebo neočekávaného) nežádoucího účinku léku příslušné instituci (u nás SÚKL), ti pilnější pak popíší takovou příhodu jako kasuistiku v odborném časopise. Na základě těchto pozorování je někdy provedena klinická studie nebo statistické šetření v populaci. Sumací informací z takových pramenů vznikají odborné učebnice i PC programy lékových interakcí.
Informace o lékových interakcích jsou pro lékaře a jejich pacienty značně důležité. Nestačí si však přečíst, že určité dva léky spolu interagují, lékař by měl dostat následující informace:
- Byla příslušná interakce skutečně u člověka prokázána, nebo se jedná pouze o čistě teoretickou záležitost či extrapolaci z experimentů na zvířatech?
- Pokud spolu dva léky skutečně interagují, jak závažný bývá výsledek?
- Byla interakce popsána pouze jako ojedinělá kasuistika, nebo byla potvrzena studií? Jak často k interakci asi dochází - u každého, u každého desátého, tisícího, či miliontého člověka?
- Jsou lékovou interakcí postiženi vždy všichni pacienti stejně, nebo existuje nějaká skupina, která je ohrožena více?
- Interagující léky se nesmějí nikdy kombinovat (tato možnost je dosti vzácná), nebo se mají dávky léků upravit - a podle jakého schématu?
- Lze interagující lék nahradit podobným, který neinteraguje?
Odkud se lékař o lékových interakcích dozví?
- Odborné publikace a učebnice - např. klinická kardiologie, revmatologie atd. V dobré učebnici bývají lékové interakce zmiňovány, ale málokdy se lékař dozví něco více než to, že existují.
- Sdělení farmaceutických firem včetně souhrnné informace o léčivu, která je i součástí registrace příslušného přípravku v ČR. Tyto informace jsou hromadně dostupné např. v databázi AISLP, avšak ani toto sdělení zpravidla neodpovídá na všechny výše zmíněné otázky.
V zahraničí lze koupit speciální knihy o lékových interakcích, jako je např. Stockley?s Drug Interactions (přes 1 000 stránek) nebo si pořídit počítačové programy, které upozorní lékaře či lékárníka na možná rizika společně předepsaných léků. Některé státy (Velká Británie), zdravotní pojišťovny či jiné instituce (Dánsko) takové počítačové programy poskytují praktickým lékařům zdarma. Všichni lékaři však nečtou tlusté knihy ani nemají počítač. Strážným andělem se snaží být lékárníci, interakci však zachytí, jen když pacient přijde do téže lékárny. V Nizozemsku jsou lékárníci také jádrem určitých samovzdělávacích kroužků účelné farmakoterapie, v rámci kterých se praktičtí lékaři zdokonalují v kvalitě preskripce léčiv.
U nás takový systém podpory účelné farmakoterapie schází. Snad by mohly lékařům pomoci zdravotní pojišťovny, které údaje o preskripci všech lékařů dlouhodobě shromažďují. Zde poněkud zaostáváme nejen za západní Evropou, ale i za Slovenskem, kde zdravotní pojišťovna Sideria-Istota o interakcích lékaře informuje. V současné době začínají s takovým projektem ve zdravotní pojišťovně Škoda Mladá Boleslav. Níže uvádím některé ze závažných interakcí, které byly takto zachyceny v nemalém množství.
Interakce léčiv ovlivňujících koncentraci plazmatického kalia
Jak známo, thiazidová i kličková diuretika mohou vyvolat hypokaliémii. Proto bývá pacientům podáváno též kalium šetřící diuretikum - např. spironolacton - nebo samotné kalium. Vzhledem k různorodosti pacientů však nemůžeme předpovědět, jaké dávky budou dostatečné a jakými již vyvoláme hyperkaliémii. Spino a spol. (1978)7 shromáždili údaje 204 hospitalizovaných pacientů užívajících furosemid, u nichž sledovali výskyt nežádoucích jevů. Nejčastěji byly nalezeny dehydratace, hypotenze, hypochlorémie (38,5 % případů), hypokaliémie (25,0 %), hyponatrémie (24,5 %) a překvapivě i hyperkaliémie (24,5 %). Tab. 3 ukazuje podrobnější rozbor pacientů z této studie, u nichž se vyskytla hyper- nebo hypokaliémie. Potvrzuje, že při suplementaci kalia či podávání spironolaktonu spolu s furosemidem nelze spoléhat na rutinu, a že je třeba plazmatické koncentrace tohoto minerálu kontrolovat a léčbu konkrétního pacienta individuálně uzpůsobit.
Tab. 3. Charakteristika pacientů užívajících furosemid s abnormálními nálezy koncentrace kalia v plazmě, které byly jistě nebo pravděpodobně způsobeny léky7
| Abnormální nálezy | - počet a procento pacientů | |||||
| Celkový počet pacientů | Hyperkalémie | (n = 50) | Hypokalémie | (n = 56) | Statistická významnost* | |
| Užívali další diuretika:** | 13 | 26 % | 20 | 35,70 % | neměřeno | |
| spironolacton | 11 | 22 % | 7 | 12,50 % | není významné | |
| thiazidy | 1 | 2 % | 10 | 17,90 % | p < 0,02 | |
| ostatní | 2 | 4 % | 4 | 7,10 % | neměřeno | |
| Suplementace kalia | 35 | 70 % | 19 | 33,90 % | p < 0,02 | |
| Poškození ledvin | 40 | 80 % | 40 | 71 % | není významné |
Inhibitory ACE - spironolakton
Nikoho jistě nepřekvapí, že kalium šetřící účinek obou léčiv je navzájem potencován. Byla popsána kasuistika8 pěti pacientů přijatých na oddělení neodkladné péče pro závažnou hyperkaliémi jako následek podávání kombinace inhibitorů ACE a kalium šetřících diuretik. V populační studii provedené u seniorů v provincii Ontario9 bylo zjištěno, že pacienti léčení inhibitory ACE byli dvacetkrát častěji přijímáni k hospitalizaci s diagnózou hyperkaliémie v případě, že byli současně léčeni i kalium šetřícími diuretiky. Oproti tomu ve studii Moosera10 s 12 pacienty léčenými pro hypertenzi kombinací inhibitoru ACE a kalium šetřícího diuretika (spironolacton u 10 osob, amilorid u dvou) nebyla zaznamenána klinicky významná hyperkaliémie, nutno však zdůraznit, že 8 z těchto pacientů zároveň užívalo thiazidy nebo kličková diuretika. Autoři této studie dokládají, že současné podávání inhibitoru ACE a kalium šetřícího diuretika je možné, ale zdůrazňují, že pečlivé monitorování plazmatického kalia je nezbytné. Nelze pochopitelně zanedbat ani správné vyhodnocování změn úseků ST na EKG křivce.
Simvastatin - diltiazem
Diltiazem významně zvyšuje biologickou dostupnost simvastatinu tím, že inhibuje CYP3A4 (simvastatin je substrátem tohoto izoenzymu). Zvýšené koncentrace simvastatinu mohou mít za následek vznik myopatie a rhabdomyolýzy. Nutno upozornit, že i verapamil podobným způsobem zvyšuje koncentrace warfarinu.
Warfarin - propafenon
Antikoagulační účinek warfarinu je zvyšován propafenonem. Při současném podávání obou léčiv je třeba pravidelně monitorovat INR a pátrat po krvácivých komplikacích.
Warfarin - amiodaron
Antikoagulační účinek warfarinu je zvyšován amiodaronem. Při současném podávání obou léčiv je třeba pravidelně monitorovat INR a pátrat po krvácivých komplikacích.
NSAID - SSRI
V populační studii bylo zjištěno, že SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) podávané spolu s nesteroidními antirevmatiky zvyšují četnost krvácení do horní části trávicího ústrojí 12,2krát, non-SSRI zvýšily riziko krvácení jen 2,3krát, zatímco antidepresiva neovlivňující serotoninový receptor toto riziko nezvýšily.11 Podobné výsledky přinesla již předchozí studie.12 V jiné studii13 bylo prokázáno, že pacientům léčeným NSAID a zároveň i SSRI byl častěji nasazen inhibitor protonové pumpy nebo blokátor receptorů H2, což bylo interpretováno tak, že kombinace NSAID a SSRI byla příčinou zažívacích obtíží.
Uvedené informace jsou převzaty z knihy a počítačového programu lékových interakcí, které připravuje PharmDr. Josef Suchopár a kolektiv (bližší informace na internetové adrese: www.infopharm.cz). Publikace je k dispozici od podzimu roku 2004, nejrychleji (a asi i nejlevněji) se k nim lékař dostane prostřednictvím lékové firmy APOTEX, bez jejíž finanční podpory by vznik takového díla byl ohrožen. Tento článek na problematiku lékových interakcí pouze upozorňuje - vzhledem k malému rozsahu nemůže poskytnout ucelený přehled ani těch nejdůležitějších. Například nebylo možno se zmínit o interakcích léčiv, která prodlužují úsek ST na EKG, což vede k nebezpečné, život ohrožující arytmii.
Na závěr je nutno upozornit, že existují tzv. nepravé lékové interakce, kdy jsou pacientovi podávány dva různé přípravky obsahující tutéž léčivou látku či látku s podobným účinkem. Jistě se nejedná o vzácný problém ani u nás, jak ukazují následující příklady:
- Jedna praktická lékařka zachytila podávání dvou inhibitorů ACE pacientovi, kterému po návštěvě internisty začaly silně otékat dolní končetiny. Po vysazení jednoho inhibitoru ACE se stav upravil.
- Na jednu interní kliniku byl dovezen pacient s hypotenzí a bradykardií 30/min. Bylo zjištěno, že svou hypertenzní chorobu mírného stupně léčil u tří různých lékařů, z nichž každý indikoval beta-blokátor. Bohužel každý předepsal jiný přípravek a pacient všechny poctivě polykal. Jednalo se však o mladého, silného a odolného jedince, takže přežil.
Přejeme kolegům, aby všechny takové záludnosti včas odhalili, ať s pomocí počítače, lékárníka či zdravotní pojišťovny, a aby jejich radost z úspěšné léčby pacientů nebyla zkalena nemilou příhodou, které při dobré vůli mohli zabránit.
Literatura
1. Lazarou J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205.
2. Guedon-Moreau L, Ducrocq D, Duc MF, et al. Absolute contraintications in relation to potential drug interactions in outpatient prescriptions: analysis of the first five million prescripitons in 1999. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59:689-95.
3. Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A, et al. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003;289:1652-1658.
4. Smith JW, Seidl LG, Cluff LE. Studies on the epidemiology of adverse drug reactions. Ann Intern Med 1969;65:629-640.
5. Linnarsson R. Drug interaction in primary health care. Scand J Prim Health Care 1993;11:181-186
6. Stockley? Drug Interactions. 6th edition. London: Pharmaceutical Press, 2002.
7. Spino M, Sellers EM, Kaplan HL, et al. Adverse biochemical and clinical consequences of furosemide administration. Can Med Ass J 1978;118:1513-1518.
8. Chiu TF, Bullard MJ, Chen JC, et al. Rapid life-threatening hyperkalemia after addition of amiloride HCl/hydrochlorothiazide to angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Emerg Med 1997;30:612-615.
9. Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A, et al. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003;289:1652-1658.
10. Mooser V, Waeber G, Bidiville J, et al. Kalemia during combined therapy with an angiotensin converting enzyme inhibitor and a potassium-sparing diuretic. J Clin Hypertens 1987;3:510-513.
11. Dalton SO, Johansen C, Mellemkjaer L, et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003;163:59-64.
12. de Jong JCF, van den Berg PB, Tobi H, et al. Combined use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects. Br J Clin Pharmacol 2003;55:591-595.
13. de Abajo FJ, Rodriguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. Br Med J 1999;319:1106-1109.
