15.5.2006 Základním cílem léčby zvýšené acidity žaludku je jednak odstranění obtíží nemocného, jednak zamezení vzniku komplikací spojených se žaludečním vředem. Tento článek nejen podává ucelený přehled používaných léčiv v této indikaci, ale především poukazuje na možná rizika lékových interakcí s touto léčbou spojených.
Léky snižující aciditu žaludeční šťávy se dělí na následující skupiny:
- antacida;
- léčiva peptického vředu a refluxní choroby jícnu:
- antagonisté H2-receptorů: cimetidin, ranitidin a famotidin (zmiňovány jsou pouze léčivé látky, které jsou ve 2. čtvrtletí 2006 v ČR na trhu),
- inhibitory protonové pumpy: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol a esomeprazol,
- jiná léčiva peptického vředu a refluxní choroby jícnu: sukralfát.

Antacida

Již řadu let je známo, že antacida podaná zároveň s dalšími léky mohou negativně ovlivnit biologickou dostupnost dalších léků, a to následujícími způsoby:
- změnou pH prostředí v žaludku mění disociabilitu jiných léků přítomných v GIT;
- změnou gastrointestinální motility ovlivňují délku kontaktu léku s absorpční plochou GIT;
- intraluminální interakcí antacid s některými léky vznikají cheláty se špatnou vstřebatelností a následným snížením jejich biologické dostupnosti;
- systémovým účinkem mohou antacida ovlivnit pH moči a tím změnit vylučování současně podávaných léků.
Klinicky významné je snížené vstřebávání antibiotik, zejména tetracyklinů, chinolonů a cefpodoxim proxetilu, dále pak solí železa, propranololu, tiludronátu a velmi pravděpodobně i alendronátu. Biologická dostupnost digoxinu byla při jeho současné aplikaci s antacidy snížena zhruba o čtvrtinu.
Aby bylo osvětleno, jaký časový odstup je třeba u výše zmíněných léků zachovat, byla provedena zajímavá studie, v níž bylo zkoumáno vstřebávání ciprofloxacinu, který byl podán současně s antacidem (Maalox), nebo 2 hodiny před podáním antacida, nebo 2 hodiny po podání antacida, nebo 4 hodiny po podání antacida. Z tab. 1 je zřejmé, že ciprofloxacin (a zřejmě i jiné cefalosporiny) je nutno podávat s výrazným odstupem od podání antacid - nejméně 4 hodiny po podání antacid a nejméně 2 hodiny před podáním antacid, pokud je současná léčba oběma druhy léků opravdu nezbytná.

Tab. 1. Snížení plazmatických koncentrací ciprofloxacinu v závislosti na podání antacid (Maalox)

	Snížení plazmatických koncentrací ciprofloxacinu
Antacidum podané 4 hodiny před podáním ciprofloxacinu	30 %
Antacidum podané 2 hodiny před podáním ciprofloxacinu	75 %
Antacidum podané zároveň s ciprofloxacinem	85 %
Antacidum podané 2 hodiny po podání ciprofloxacinu	12 %

Výrazné zvýšení pH moči způsobené antacidy (ale též některými diuretiky) může snížit vylučování chinidinu močí, což se může projevit příznaky toxicity chinidinu. Byl však popsán jediný případ, kdy se tak skutečně stalo, a to během užívání přípravku Mylanta (hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý a simetikon). Přípravky obsahující samotný hydroxid hlinitý zřejmě neinteragují.
Maalox (hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý) snižuje plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové jednak tím, že alkalizuje moč, a jednak tím, že se kyselina acetylsalicylová adsorbuje na hydroxid horečnatý v GIT. Toto snížení je významné pouze v případě dlouhodobého podávání velkých, antirevmatických dávek kyseliny acetylsalicylové. Existují kombinované přípravky kyseliny acetylsalicylové s NaHCO3, u nichž jedlá soda sice mírně sníží celkovou biologickou dostupnost kyseliny acetylsalicylové, avšak urychlí dosažení maximálních koncentrací tohoto léku v plazmě, což je žádoucí pro rychlejší dosažení analgetického účinku.
Bylo zjištěno, že antacida poněkud rozkolísají hladiny teofylinu podaného p. o. v retardované lékové formě, neboť dochází k jeho rychlejšímu vstřebávání, ale celkovou biologickou dostupnost teofylinu nijak výrazně neovlivní.

Antagonisté H2-receptorů

Antagonisté H2-receptorů kompetitivně inhibují účinek histaminu. V žaludku inhibují sekreci kyseliny chlorovodíkové stimulovanou histaminem, gastrinem i acetylcholinem. Některé z těchto léků jsou volně prodejné, což přispívá k jejich širokému využití.
Antagonisté H2-receptorů mohou měnit biologickou dostupnost jiných léků následujícími způsoby:
- snížením pH v žaludku mohou ovlivnit biologickou dostupnost některých léků, což má klinický význam u léků, jejichž vstřebávání je závislé na kyselém pH žaludku (např. ketokonazol, itrakonazol);
- inhibicí některých isoenzymů cytochromu P-450 mohou snížit metabolismus, a tedy zvýšit biologickou dostupnost léků, které jsou na jednotlivých isoenzymech metabolizovány.
Cimetidin, který jako první antagonista H2-receptorů pronikl na trh, je nespecifickým inhibitorem cytochromu P-450. Biologická dostupnost léků, které jsou metabolizovány příslušnými isoenzymy cytochromu P-450, je zvyšována, přičemž může dojít k předávkování. Cimetidin nejsilněji inhibuje CYP2D6 a CYP3A4, méně pak CYP1A2 a CYP2C19. Ranitidin slabě inhibuje CYP2D6 a CYP3A4, ostatní antagoniské H2-receptorů na isoenzymy cytochromu P-450 nepůsobí vůbec.

Cimetidin

Cimetidin inhibicí CYP3A4 zvyšuje biologickou dostupnost cisapridu přibližně o polovinu, což může mít klinický význam u jedinců s prodloužením intervalu QT (zvýšené riziko nebezpečné arytmie torsade de pointes). Biologickou dostupnost metforminu rovněž zvyšuje asi o polovinu, což by mohlo vést k výskytu hypoglykémie. Mechanismus této interakce pravděpodobně spočívá v inhibicí tubulární sekrece metforminu. Biologickou dostupnost warfarinu zvyšuje pouze o 20 %, avšak toto jsou průměrné hodnoty pacientů, z nichž každý reaguje poněkud jinak. Předpokládá se, že u určitých pacientů by se mohl vyvinout klinicky významný hypokoagulační stav s výskytem krvácivé příhody. Blíže neurčeným způsobem cimetidin zvyšuje biologickou dostupnost chinidinu, prokainamidu a lidokainu, což u některých jedinců může vést ke zvýšení jeho toxicity. Proto po nasazení cimetidinu je třeba u těchto léků pečlivě sledovat jejich účinek. Inhibicí CYP2D6 cimetidin zvyšuje biologickou dostupnost metoprololu, toto však v příslušných studiích neovlivnilo jeho klinický účinek. Existuje jediná kasuistika, kdy si pacient po požití obou léků stěžoval na nepravidelný puls?. Podobně cimetidin zvyšuje biologickou dostupnost propranololu, avšak bez odpovídajícího klinického dopadu na srdeční akci. Biologická dostupnost atenololu ani karvedilolu není cimetidinem změněna. Inhibicí glykoproteinu P cimetidin zpomaluje vstřebávání a snižuje biologickou dostupnost klaritromycinu i jeho aktivního metabolitu přibližně o polovinu. Inhibicí CYP3A4 zvyšuje biologickou dostupnost erytromycinu. Proto je vhodné se kombinaci cimetidinu s klaritromycinem i erytromycinem vyvarovat. K tomu nutno dodat, že s azitromycinem cimetidin neinteraguje.
Cimetidin výrazně snižuje biologickou dostupnost ketokonazolu tím, že zvyšuje pH žaludku, přičemž pro vstřebávání ketokonazolu je kyselé pH žaludeční šťávy nezbytné. Zajímavé je, že vstřebávání flukonazolu není cimetidinem ovlivněno. Cimetidin zvyšuje biologickou dostupnost sakvinaviru a valacikloviru, a také fluorouracilu a epirubicinu. Zvyšuje výskyt neutropenie u karmustinu. Zvyšuje biologickou dostupnost fenytoinu, a tedy i riziko vzniku nežádoucích účinků, a to pravděpodobně tím, že inhibuje jeho metabolismus na CYP2C19. Zvyšuje biologickou dostupnost karbamazepinu, což může být u některých pacientů klinicky významné.
Biologickou dostupnost sertindolu cimetidin zvyšuje tím, že inhibuje jeho biotransformaci na CYP2D6 a CYP3A4. Současné podávání obou léků je kontraindikované, neboť hrozí prodloužení intervalu QT, a tedy vznik závažné arytmie typu torsade de pointes. Cimetidin klinicky významným způsobem zvyšuje biologickou dostupnost diazepamu, alprazolamu a klobazamu. Tyto změny jsou způsobeny inhibicí CYP3A4. Cimetidin běžně nemění metabolismus oxazepamu a lorazepamu.
Z hypnotik cimetidin inhibicí CYP3A4 zvyšuje biologickou dostupnost triazolamu a zaleplonu (pacienty je vhodné upozornit na možnost prodloužení a prohloubení účinku), nevýznamně zvyšuje biologickou dostupnost i u nitrazepamu, midazolamu a zolpidemu.
Cimetidin klinicky významně zvyšuje biologickou dostupnost imipraminu, desipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu i doxepinu, předpokládá se, že podobně mohou být zvyšovány plazmatické koncentrace i ostatních tricyklických antidepresiv. Mechanismus spočívá v inhibici různých isoenzymů cytochromu P-450. Podobným způsobem cimetidin též zvyšuje biologickou dostupnost citalopramu, paroxetinu, mirtazapinu, venlafaxinu (vhodná je opatrnost u pacientů s poškozením jater) a moklobemidu (kde výrobce doporučuje snížit dávky o třetinu až o polovinu).
Cimetidin podávaný v plných terapeutických dávkách výrazně zvyšuje biologickou dostupnost teofylinu, proto je třeba dávky teofylinu snížit o třetinu až o polovinu.

Ranitidin

Ranitidin má podstatně méně klinicky významných lékových interakcí než cimetidin. Za zmínku stojí pouze následující interakce:
Antacida snižují biologickou dostupnost ranitidinu zhruba o třetinu. Doporučuje se ranitidin podávat alespoň 2 hodiny před podáním antacid a alespoň 4 hodiny po podání antacid.
Ranitidin, stejně jako jiní antagonisté H2-receptorů i inhibitory protonové pumpy, významně snižuje biologickou dostupnost ketokonazolu a itrakonazolu, pro jejichž vstřebávání je zásadně důležité kyselé pH žaludečních šťáv. Vzhledem k tomu, že hrozí selhání antimykotické terapie, doporučuje se s ketokonazolem a itrakonazolem ranitidin, cimetidin ani inhibitory protonové pumpy (PPI) nepodávat, anebo zapít tablety obsahující ketokonazol nebo intrakonazol kyselým nápojem, např. Coca-Colou, pokud ovšem kyselý nápoj negativně neovlivní onemocnění GIT, pro které jsou ranitidin, cimetidin a PPI podávány.
V jedné studii u postmenopauzálních žen bylo zjištěno, že ranitidin zvýšil vylučování kyseliny alendronové močí o více než 100 %.
Ranitidin zvyšuje biologickou dostupnost triazolamu přibližně o třetinu, což u mladších nemocných nemá větší význam, avšak u seniorů léčených ranitidinem se doporučuje snížit dávky triazolamu na polovinu. Příčinou zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu je zřejmě inhibice CYP3A4 způsobená ranitidinem.

Famotidin

Famotidin snižuje biologickou dostupnost cefpodoxim-proxetilu asi o 40 % a norfloxacinu o 60 %, proto je vhodné se těmto kombinacím léků vyhnout pro riziko selhání antibiotické terapie. Mechanismus těchto interakcí není znám. Famotidin snižuje biologickou dostupnost itrakonazolu a zřejmě i ketokonazolu.

Inhibitory protonové pumpy

Inhibitory protonové pumpy v parietálních buňkách žaludeční sliznice inhibují sekreci kyseliny chlorovodíkové. Omeprazol, lansoprazol a pantoprazol jsou metabolizovány na CYP2C19 a částečně i na CYP3A4, jejich biologická dostupnost tedy stoupá při současném podávání s léky, které jmenované isoenzymy inhibují: flukonazolem, fluvoxaminem (několikanásobné zvýšení biologické dostupnosti omeprazolu!), klaritromycinem (zvýšení biologické dostupnosti omeprazolu na dvojnásobek přispívá k úspěchu eradikační terapie Helicobacter pylori prováděné touto kombinací). Inhibitory protonové pumpy výrazně snižují vstřebávání antiretrovirového léku atazanaviru, proto je jejich současné podávání kontraindikováno.
Vzhledem ke snížení acidity žaludeční šťávy se snižuje vstřebávání ketokonazolu, itrakonazolu a flukonazolu. Je zajímavé, že vstřebávání flukonazolu není ovlivněno antagonisty H2-receptorů ani antacidy.
Ačkoli bylo v jedné studii prokázáno, že omeprazol zvyšuje biologickou dostupnost warfarinu jen nepatrně, z jedné kasuistiky vyplývá, že ve vzácných případech přece jen může ke krvácivé komplikaci dojít. Pantoprazol a lansoprazol podle klinických studií s warfarinem neinteragují.
Omeprazol zvyšuje biologickou dostupnost diazepamu. V jedné studii bylo zjištěno 40% snížení clearance diazepamu, v jiné pouze 21%. Nutno upozornit, že se jedná o průměrné hodnoty, přičemž u některých pacientů můžeme očekávat větší snížení clearance, což (vzhledem k dlouhému poločasu diazepamu) může přispět ke kumulaci diazepamu v organismu s následnými negativními důsledky na psychomotoriku pacientů. Bylo publikováno několik kasuistik pacientů, u kterých se tato interakce klinicky projevila zvýšením psychického útlumu. U pantoprazolu jedna studie prokázala, že s diazepamem neinteraguje. O interakci jiných PPI a jiných benzodiazepinů nemáme žádné zprávy.
Omeprazol a lansoprazol zřejmě mohou nevýznamně snížit clearance teofylinu, u pantoprazolu bylo prokázáno, že na metabolismus teofylinu nemá žádný vliv.
Omeprazol v dávce 40 mg denně zvýšil biologickou dostupnost fenytoinu o 25 %, nižší dávky omeprazolu neměly na plazmatické koncentrace fenytoinu žádný vliv. Lansoprazol biologickou dostupnost fenytoinu klinicky významně neovlivnil.
Léky ovlivňující aciditu žaludeční šťávy jsou a zůstanou široce užívanými farmaky, přinášejícími pacientům výrazný užitek. Řada z těchto léků je dostupná i bez lékařského předpisu. Je jistě vhodné při výdeji těchto oblíbených léků dbát na jejich klinicky významné lékové interakce, jejichž počet (s výjimkou cimetidinu) naštěstí není příliš velký.