27.5.2005 Hlavními rizikovými faktory ischemické choroby srdeční jsou věk, rodinná anamnéza, hypertenze, dyslipidémie (nízký HDL-cholesterol a zvýšené triacylglyceroly, celkový cholesterol či lépe LDL-cholesterol) a diabetes mellitus. Porucha tolerance glukózy je velmi průkazným rizikovým faktorem, kardiovaskulární mortalita neléčených pacientů s diabetem je na úrovni rizika osob po prodělaném infarktu myokardu.
Ještě před nedávnou dobou byla prognóza pacienta s recentně diagnostikovaným diabetes mellitus (DM) 2. typu bez adekvátní terapie kritická. V průměru se takový pacient dožil 7 - 8 let od doby stanovení diagnózy. Epidemiologické studie ukázaly, že nejčastější příčinou smrti jsou makrovaskulární komplikace, z nichž je nejčastější ischemická choroba srdeční (příčina smrti v 50 - 60 %).
Poté, co byly odhaleny základní modifikovatelné rizikové faktory ischemické choroby srdeční v obecné populaci, a současně poté, co byly přineseny důkazy o pozitivním přínosu ovlivnění těchto rizikových faktorů na mortalitu v sekundární i primární prevenci, se z výše uvedeného důvodu soustředila pozornost na studium rizikových faktorů a význam jejich ovlivnění u pacientů s DM. Zajisté je nepominutelnou skutečností, že ačkoliv byl DM jako rizikový faktor ischemické choroby srdeční rozpoznán záhy, poměrně dlouhou dobu trvalo, než se medicína začala zabývat speciálními otázkami vztahu DM a ischemické choroby srdeční, a ještě delší doba uplynula, než byly provedeny sekundárně i primárně preventivní studie řešící tuto problematiku zejména u osob s DM. Výsledky studií jsou však v současnosti dobrým vodítkem pro stanovení optimální léčby pacienta s DM (zejména 2. typu) ve vztahu k prevenci kardiovaskulárních příhod.
Na tomto místě je třeba zdůraznit, že v řadě intervenčních studií jsou do souboru pacientů s DM zahrnuti nemocní s DM 1. i 2. typu. Riziko aterosklerózy, a tedy ischemické choroby srdeční, je ovšem významně vyšší u nemocných s DM 2. typu (obvykle vyšší věk, více rizikových faktorů, z nichž většina je podmíněna přítomností inzulinové rezistence).
Podle WHO se prevalence ischemické choroby srdeční u diabetiků pohybuje mezi 26 a 35 %, přičemž vyšší je u žen a stoupá s věkem. Roční incidence fatální nebo nefatální koronární příhody je u diabetiků v epidemiologických studiích 1 - 3 %, což je dvakrát více než v ostatní populaci. Klasické studie, zejména z přelomu 80. a 90. let, udávají riziko úmrtí (mortalita obecná i mortalita kardiovaskulární) u diabetiků v porovnání se stejně starými osobami bez DM významně vyšší, a to 2,5krát u mužů a dokonce až 4krát u žen.
Incidence akutního koronárního syndromu je u diabetiků 4krát vyšší a mortalita příhody je 2krát vyšší jak v akutní fázi, tak v poinfarktovém období oproti ostatní populaci. Ačkoliv zavedení nových diagnostických, intervenčních a léčebných metod bylo v rozvinutých zemích provázeno významným poklesem mortality na ischemickou chorobu srdeční v obecné populaci, u osob s DM tento příznivý trend zaznamenán nebyl. Teprve poznatky z poslední doby dávají možnost snížit kardiovaskulární mortalitu nemocných s DM na úroveň populace bez DM.
V následujícím přehledu uvedeme vždy nejdůležitější studie, které prokazují účinnost dané strategie určené k ovlivnění rizika jednotlivého základního faktoru u pacientů s DM.

Nefarmakologická léčba

Nefarmakologická intervence zůstává i v současné době základem snižování rizika makrovaskulárních komplikací při DM. Nemocní jsou poučeni, aby zanechali kouření, zvýšili fyzickou aktivitu, zejména je zdůrazněna pravidelnost a vytrvalostní charakter. Dietní opatření jsou prosazována obtížně. Platí doporučení snížení příjmu energie u obézních, u každého pacienta snížení podílu příjmu zejména nasycených tuků, omezení příjmu cholesterolu (méně než 300 mg denně), dostatečný příjem vlákniny (zelenina a ovoce). Některé práce prokazují, že při důsledném dodržení zásad správné životosprávy se riziko smrti či jednotlivých komplikací postupně snižuje o 20 - 50 % .

Ovlivnění celkového a LDL-cholesterolu

Zvýšená plazmatická koncentrace cholesterolu je považována za jeden z hlavních rizikových faktorů rozvoje ICHS v obecné populaci. Je cílem intervence jak v primární, tak i v sekundární prevenci. Výsledky rozsáhlých studií jednoznačně prokazují, že u rizikové populace snížení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) významně sníží mortalitu, a pokles LDL-C o 1,03 mmol/l sníží riziko ICHS o 25 %. Přesvědčivé výsledky, které byly získány studiemi, vedly postupně k redefinici cílové hodnoty pro LDL-C - u osob zatížených rizikem by měl být LDL-C pod 3,0 mmol/l popř. nově pod 2,5 mmol/l (terapeutický cíl). Nejúčinnějšími léky jsou statiny.
Studie CARDS byla první studií hodnotící účinek statinů v primární prevenci, která byla provedena výhradně u pacientů s DM 2. typu. Pro prokazatelný účinek léčby atorvastatinem na mortalitu byla z etických důvodů předčasně přerušena. Byla koncipována jako multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s atorvastatinem podávaným v dávce 10 mg denně. Do studie byla zařazena definovaná skupina osob s diagnózou DM 2. typu se zvýšeným rizikem kardiovaskulární morbidity a mortality, ale bez stanovené diagnózy kardiovaskulárního onemocnění, tedy celkem 2 838 pacientů s DM a nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 3,0 mmol/l. Léčba atorvastatinem snížila statisticky významně riziko koronárních příhod, potřeby revaskularizace i riziko cévní mozkové příhody.

Pro praxi: podle současných výsledků by prakticky každý pacient s DM a alespoň jedním rizikovým faktorem měl být léčen statiny bez ohledu na vstupní hodnoty LDL-C.

Ovlivnění diabetické dyslipidémie

V důsledku inzulinové rezistence se u pacientů s DM 2. typu vyvíjejí typické kvalitativní a kvantitativní změny v lipidovém spektru, které jsou obvykle označovány jako diabetická dyslipidémie. Ta je charakterizována snížením HDL-cholesterolu (HDL-C), zvýšením triacylglycerolů a tzv. denzními, oxidovanými LDL-částicemi. Snížení HDL-C o 0,0256 mmol/l zvyšuje riziko ICHS o 2 %, hypertriacylglycerolémie koreluje s inzulinovou rezistencí, sama o sobě je však rizikem pro ischemickou chorobu srdeční pouze v přítomnosti sníženého HDL-C (tedy jako marker právě inzulinové rezistence). Fibráty snižují triacylglyceroly o 20 - 50 % a zvyšují koncentraci HDL-C o 10 - 35 % . Účinek na koncentraci LDL-C je nekonstantní, maximální snížení LDL-C po léčbě mikronizovaným fenofibrátem (340 mg denně) proti placebu bylo až o 38,8 %.
Studie, které prokazují klinický účinek ve smyslu ovlivnění rizika kardiovaskulárních komplikací při léčbě fibráty, se výpovědní silou nemohou zatím rovnat výsledkům klinických studií se statiny - nejedná se většinou o mortalitní studie.
Studie DAIS prokázala zpomalení angiograficky potvrzené aterosklerózy koronárních tepen po léčbě fenofibrátem (200 mg denně) u diabetiků 2. typu. Klinický význam léčby fibráty u pacientů s typickou diabetickou dyslipidémií a nízkými hodnotami LDL-C řeší studie, jež v současné době probíhají (FIELD, ACCORD).

Pro praxi: pozici fibrátů v léčbě diabetické dyslipidémie bude možno přehodnotit na konci roku 2005, kdy budou zveřejněny první výsledky mortalitních studií.

Ovlivnění hypertenze

Hypertenze a DM 2. typu jsou nyní považovány za klinické projevy metabolického syndromu. Až v 80 % případů předchází tzv. esenciální hypertenze manifestaci DM 2. typu, a u nemocných s DM 2. typu je hypertenze více než dvakrát častější než u nediabetiků. Současná přátomnost hypertenze a DM 2. typu má závažné důsledky pro prognózu jedince. Hypertenze je u diabetiků prokazatelně spojena s časným rozvojem makrovaskulárních, aterosklerotických komplikací, zvýšenou incidencí srdečního selhání a rozvojem a progresí mikroangiopatických komplikací (zejména diabetické neuropatie a retinopatie). Relativní mortalita na kardiovaskulární nemoci je u diabetiků s nedůsledně korigovanou hypertenzí 4krát až 6krát vyšší než u diabetiků s normálním tlakem krve.
Léčba hypertenze by měla v praxi snížit počet komplikací, které jsou prokazatelně přímým důsledkem hypertenze (cévní mozkové příhody, srdeční selhání), současně s příznivým ovlivněním komplikací, na jejichž průběh má přítomnost vysokého krevního tlaku významný vliv (ledvinné selhání, retinopatie, ischemická choroba srdeční). Terapie musí být přitom natolik prosta nežádoucích účinků, aby dlouhodobá léčba byla přijatelná pro pacienta.
Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), jíž se zúčastnilo 1 906 nemocných s DM 2. typu, kteří měli zároveň hypertenzi, přinesla vedle jiných poznatků zásadní zjištění významné pro strategii léčby hypertenze u diabetiků 2. typu. Důsledná léčba hypertenze snížila významně mortalitu (rozdíl v mortalitě mezi intenzivněji léčenou skupinou a skupinou s méně intenzivně korigovanou hypertenzí se blížil 15 %), také však významně omezila riziko cévní mozkové příhody a mikrovaskulárních komplikací (nově také retinopatie!). Pro další výzkum a klinickou praxi byla významná i další zjištění - byla prokázána přímá korelace mezi systolickým tlakem krve a rizikem komplikací na jedné straně a nebyla prokázána prahová hodnota krevního tlaku pro snížení tohoto rizika na straně druhé. Studie UKPDS tedy jako první pro populaci diabetiků naznačila, že ideální cílovou hodnotou krevního tlaku při léčbě hypertenze u DM 2. typu je normotenze.

Pro praxi: cílové hodnoty krevního tlaku byly stanoveny následovně: < 130/80 mm Hg u všech pacientů s DM 2. typu a < 125/75 mm Hg u pacientů s přítomnou nefropatií.

Zvláštní problémy v léčbě hypertenze - inhibitory ACE

Již dlouho je známo, že inhibitory ACE snižují inzulinovou rezistenci. Je to patrně jeden z důvodů, proč také v řade studií snížily incidenci nově vzniklého DM (studie HOPE, CAPP, ALLHAT). Z hlediska snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s DM není ovlivnění inzulinové rezistence jediným vysvětlením účinku, nicméně se bude na tomto účinku zajisté významně podílet.
Vliv inhibitorů ACE na snížení kardiovaskulární mortality byl prokázán zejména studií EUROPA. Nyní byla uveřejněna subanalýza této studie pro pacienty s DM pod názvem PERSUADE. Podání 8 mg perindoprilu snížilo relativní riziko kombinovaného konečného ukazatele o 19 %, fatálního a nefatálního infarktu myokardu o 23 % a relativní riziko srdečního selhání o 46 %.
Mortalita nemocných s DM se zvyšuje spolu s rostoucí albuminurií/proteinurií. Je proto vhodné upozornit na výsledky nedávno provedené studie BENEDICT, která dokládá potenciál inhibitorů ACE v primární prevenci incipientní diabetické nefropatie.
Studie. Cílem Bergamské studie nefrologických komplikací DM (BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial, Benedict) bylo zhodnotit, zda inhibitory ACE a nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, samostatně nebo v kombinaci, brání vzniku mikroalbuminurie u nemocných s DM 2. typu, hypertenzí a ještě normální albuminurií. Studie, do které bylo zařazeno 1 204 osob s DM 2. typu a hypertenzí, byla koncipována jako prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a multicentrická.
Po dobu minimálně 3 let byli pacienti léčeni buď trandolaprilem samotným (2 mg denně), nebo trandolaprilem (2 mg denně) v kombinaci s verapamilem (v lékové formě s postupným uvolňováním v dávce 180 mg denně), nebo verapamilem (240 mg denně v lékové formě s postupným uvolňováním), či placebem. Cílová hodnota krevního tlaku byla 120/80 mm Hg nebo méně.
Primárním výsledným ukazatelem byl vznik perzistentní mikroalbuminurie. Ta se během doby sledování vyvinula u 5,7 % pacientů léčených trandolaprilem v kombinaci s verapamilem, 6,0 % pacientů léčených samotným trandolaprilem, 11,9 % pacientů léčených samotným verapamilem a 10 % pacientů dostávajících placebo. Podle výpočtu vycházejícího z odhadu faktoru definujícícho vliv intervence na zpomalení rozvoje mikroalbuminurie oddálila léčba kombinací trandolaprilu s verapamilem začátek mikroalbuminurie (faktor 2,6), podobně jako terapie trandolaprilem samotným (faktor 2,1). Účinek trandolaprilu v kombinaci s verapamilem i samotného verapamilu byl proti placebu statisticky významný, předčil očekávání vyplývající ze změn krevního tlaku. Ve studii BENEDICT bylo prokázáno, že trandolapril snižuje relativní riziko vzniku mikroalbuminurie o 51 % a trandolapril v kombinaci s verapamilem až o 61 %.

Pro praxi: každý pacient s DM 2. typu a hypertenzí by měl mít v léčebném schématu zastoupen inhibitor ACE (pokud není kontraindikace či nejsou přítomny významné nežádoucí účinky).

Ovlivnění hyperglykémie

Hyperglykémie je hlavním, základním a diagnostickým symptomem DM. Jednoznačně je významným rizikovým faktorem.
Posouzení vlivu snížení hyperglykémie, respektive normalizace glykémie, na incidenci ischemické choroby srdeční a kardiovaskulární mortalitu bylo jedním z hlavních cílů široce citované studie UKPDS. Výsledky jsou dostatečně známy. I když přímý důkaz pro význam snížení glykémie při snižování rizika ischemické choroby srdeční tato studie nepřinesla, analýzou údajů je možno prokázat, že každé snížení glykohemoglobinu o 1 % (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) sníží riziko infarktu myokardu o 14 %. Pacient s těsnou kompenzací je z hlediska rizika infarktu myokardu v situaci mnohem příznivější než pacient s trvale špatně kompenzovaným DM.
Jedno z vysvětlení, proč studie nepřinesla očekávaný výsledek, tkví v tom, že titrace léčby byla prováděna podle glykémie nalačno. Lze tedy jen spekulovat, že kdyby cíl léčby byl definován postprandiální glykémií (respektive její normalizací), byl by výsledek jednoznačný. Přesto byly v červnu 2005 na sjezdu ADA v San Diegu předloženy výsledky studie EDIC, ze kterých vyplývá, že zlepšení kompenzace u diabetiků 1. typu je jednoznačně strategií snižující významně riziko makrovaskulárních komplikací.
Studie. V podsouboru obézních diabetiků léčených jako prvním lékem volby metforminem se ukázalo, že tato léčba snižuje mortalitu a riziko kardiovaskulárních onemocnění. Je nutno zdůraznit, že účinná dávka v tomto smyslu je okolo 2 g denně. Metformin se tak stal prvním antidiabetikem, které nejen snižuje glykémii, ale snižuje prokazatelně kardiovaskulární mortalitu.

Pro praxi: Lékem první volby u pacientů s DM 2. typu a nadváhou či obezitou je metformin v dávce nad 2,0 g (při respektování kontraindikací).

Ovlivnění rizika vzniku diabetu 2. typu

Jestliže je DM sám o sobě markerem významně zvýšeného rizika makrovaskulárních komplikací, je zřejmé, že jednou s cest, jak toto riziko snížit, je snížení rizika manifestace DM. Existuje několik prokazatelně účinných strategií.

Pohyb a riziko manifestace diabetu 2. typu

Na každých 500 kcal energie týdně, která je vydána v souvislosti s fyzickou aktivitou, se sníží riziko vzniku DM o 6 %. Příznivý vliv pohybové zátěže je zřetelný i při zohlednění rodinné zátěže, obezity a hypertenze. Ochranný vliv je výraznější u osob s vyšším rizikem DM 2. typu.
Vysvětlení vlivu aktivního pohybového režimu spočívá patrně v pozitivním ovlivnění inzulinové rezistence.

Dieta (a pohyb) ve vztahu k riziku diabetu 2. typu

Nejdůležitější a nejvýznamnější je finská studie (DPS - Diabetes Prevention Study) uveřejněná v roce 2002, do níž bylo zahrnuto 523 osob s porušenou glukózovou tolerancí. Jedné skupině se dostalo obecného poučení o úpravě diety a životosprávy, ve druhé skupině byly poskytovány stálé konzultace dietní sestry s intenzivním doporučením programu fyzické aktivity. Aktivní ovlivnění životosprávy vedlo ke snížení rizika DM o 58 %.
Při léčbě 22 osob s porušenou glukózovou tolerancí nefarmakologickou intervencí po dobu jednoho roku bude zabráněno vzniku jednoho případu DM 2. typu.

Metformin v prevenci rozvoje diabetu 2. typu

V roce 2002 byly uveřejněny výsledky studie, jejímž cílem bylo testovat možnost prevence rozvoje DM 2. typu u osob s porušenou glukózovou tolerancí - Diabetes Prevention Program (DPP). Randomizováno bylo 3 234 osob, jež byly rozděleny do tří skupin - placebové, léčené 1 700 mg metforminu denně, a skupiny intervenované změnou životosprávy s cílem snížit hmotnost nejméně o 7 % prostřednictvím diety a minimálně 150 minutami fyzické zátěže týdně. Průměrná doba sledování překročila dva roky (2,8 roku). Na konci studie byla zaznamenána incidence DM 11,0 % u placebové skupiny, 7,8 % u osob léčených metforminem a 4,8 % u osob se změnou životosprávy. Při podrobné analýze se ukázalo, že metformin byl úspěšný zejména u těžce obézních osob.
Na základě této studie lze uzavřít, že k zabránění manifestaci jednoho případu DM 2. typu je zapotřebí léčit 14 osob s porušenou glukózovou tolerancí po tři roky. Cena této léčby byla srovnatelná s cenou intenzivní intervence životosprávy.

Orlistat v prevenci diabetu 2. typu

Cílem klinické studie XENDS, plánované na 4 roky, bylo porovnat účinnost změny životosprávy doplněné podáváním orlistatu proti intervenci změnou životního stylu samotné při prevenci vzniku DM 2. typu. Studie byla koncipována jako paralelní, prospektivní, multicentrická, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná. Do studie bylo zařazeno 3 304 osob ve věku 30 - 60 let s BMI nad 30 kg/m2 (průměr 37,3 - 4,2 kg/m2), s normální glukózovou tolerancí či porušenou glukózovou tolerancí (podle OGTT).
Účastníci studie byli podrobně edukováni, všichni měli předepsánu dietu s redukcí energetického příjmu o 800 kcal/den a střední fyzickou zátěž. Orlistat byl podáván ve třech dávkách denně po 120 mg. Ve skupině intervenované orlistatem byl pokles hmotnosti na konci sledovaného období v průměru 6,9 kg proti 4,1 kg ve skupině bez medikace. Orlistat snížil relativní riziko manifestace DM během celého sledovaného období o 37 % (6,2 % proti 9,0 %), což bylo vysoce statisticky významné, a příznivě ovlivnil i další rizikové ukazatele - došlo ke statisticky významnému snížení krevního tlaku (systolického i diastolického), snížení sérové koncentrace LDL, zmenšení obvodu pasu.
Studie podala důkazy o účinnosti orlistatu jako léku významně snižujícího hmotnost, snižujícího riziko manifestace DM u osob se zvýšeným rizikem, jako léku, který příznivě ovlivňuje rizikové faktory ischemické choroby srdeční. Ve studii XENDOS orlistat významně potencoval velmi dobrý účinek intervence životosprávou (dietou a pohybem).

Význam volby antihypertenziva pro prevenci diabetu

Již dlouhou dobu je známa skutečnost, že tzv. esenciální hypertenze předchází manifestaci DM. V současnosti pohlížíme na DM 2. typu a hypertenzi jako na jednotlivé projevy metabolického syndromu, resp. syndromu inzulinové rezistence. Více než polovina diabetiků 2. typu má hypertenzi.
Studie CAPP. Skupina léčená captoprilem měla na konci sledování incidenci nově zjištěného DM o 22 % nižší proti skupině léčené beta-blokátorem nebo diuretiky.
Studie HOPE. Ramipril snížil riziko vzniku DM. Ve skupině nemocných léčených ramiprilem (n = 2 837) bylo 102 nově manifestovaných diabetiků oproti 155 ve skupině placebové (n = 2 883) (relativní riziko 0,66, p < 0,001).
Studie LIFE. Byla porovnána léčba losartanem a atenololem ve skupině 9 193 pacientů (z toho 7 998 nediabetiků). Ve skupině léčené losartanem byl diagnostikován DM u 242 pacientů (13 případů ročně na 1 000 osob) proti 320 (17,5 případů ročně na 1 000 osob) v kontrolní skupině léčené atenololem (relativní riziko 0,75, p < 0,001).
Studie ALLHAT. V souboru 33 357 pacientů byly porovnávány tři strategie v léčbě hypertenze - první byly založena na léčbě diuretikem (chlortalidon), druhá na léčbě amlodipinem a třetí na léčbě lisinoprilem. Po 4 letech sledování byla incidence nově zjištěného DM ve skupinách 11,6 % (chlortalidon), 9,8 % (amlodipin) a 8,1 % (lisinopril).
Studie INVEST. V rozsáhlém souboru pacientů s hypertenzí a prokázanou ischemickou chorobou srdeční byly porovnávány účinky léčby beta-blokátorem (atenololem) a inhibitorem kalciových kanálů (verapamilem). U osob léčených verapamilem byla incidence DM nižší o 15 %. Výsledky byly zatím uveřejněny pouze v podobě prezentace na sjezdu Americké kardiologické společnosti na jaře 2003.
Všechny tyto údaje, získané ve sledování velkých souborů pacientů, jednoznačně prokazují, že vhodným výběrem antihypertenziva u osob s vysokým rizikem DM lze manifestaci nemoci oddálit (nebo alespoň zabránit jejímu urychlení). Ochraný vliv lze dokázat u inhibitorů ACE, sartanů a blokátorů kalciových kanálů, prodiabetogenní působení lze pozorovat u beta-blokátorů (zejména se to týká atenololu). Nejsou dostupné údaje, a proto se nelze vyjádřit k těm beta-blokátorům, které mají pozitivní vliv na inzulinovou senzitivitu (avšak všechny beta-blokátory snižují inzulinovou sekreci).

Závěr Byly získány důkazy, že existují účinné strategie, jež významně snižují riziko vzniku DM 2. typu (jako základního rizikového faktoru kardiovaskulární letality a morbidity), i důkazy o tom, že farmakologické ovlivnění základních rizikových faktorů makrovaskulárních komplikací u DM vede s významnému snížení rizika těchto komplikací. Pro praxi však platí, že u pacientů s DM nesmí být nikdy opominuta spolupráce nemocného - tedy dodržení všech základních principů nefarmakologické léčby.

Literatura u autora.