29.4.2009 Při vzniku diabetu 2.typu hraje roli řada patogenetických faktorů. Mechanismus účinku klasických antidiabetik využívá ovlivňování jen několika z nich. Klinický výzkum přinesl objevy dalších mechanismů, které se vzniku diabetu účastní a vedl k vývoji nových skupin léčiv. Jedním z přístupů je využití tzv.inkretinového systému.

Již v 60.letech 20.století bylo publikováno zjištění, že perorální podání glukózy vede k vyšší sekreci inzulinu v pankreatu, než podání parenterální. Později se ukázalo, že příčinou jsou tzv. inkretiny, hormony produkované ve střevě jako odpověď na perorální příjem glukózy. Významnými inkretiny jsou glukagon-like peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). Mají řadu společných účinků, např. snižují glykemii, zvyšují sekreci inzulinu, zvyšují citlivost a přežívání B-buněk, inhibují vychytávání inzulinu játry. I svým extrahepatickým působením snižují glykémii. GLP-1 navíc potlačuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, podporuje pocit sytosti a snižuje hmotnost.

Na ovlivnění inkretinového systému jsou založeny účinky několika nových antidiabetik. U pacientů s diabetem 2. typu je koncentrace přirozeného GLP-1 snížená. Cesta ke zvýšení jeho účinku je v podstatě dvojí, a proto tato léčiva dělíme na dvě skupiny.

Inkretinová mimetika (agonisté GLP-1)

Jedna skupina léčiv je označována jako inkretinová mimetika či agonisté glukagon-like peptidu-1. Jde o analoga GLP-1, která mají obdobný účinek jako tento inkretinový hormon. Externí dodávání samotného GLP-1 nelze použít, protože biologický poločas tohoto inkretinu je krátký, jen 1-3 minuty, je totiž rychle degradován uvedeným enzymem DPP-IV. Mezi agonisty GLP-1 patří exenatid a liraglutid.

Exenatid (Byetta, Eli Lilly) byl syntetizován jako analog exendinu 4, zvířecího inkretinu, který má obdobné účinky jako humánní GLP-1. Zvyšuje sekreci inzulinu, závislou na glukóze, snižuje patologicky zvýšenou hladinu glukagonu, zlepšuje funkci B-buněk pankreatu a zvyšuje jejich masu, snižuje glykémii na lačno i postprandiální, snižuje hladinu HbA1C, snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost. Podává se 1-2krát denně subkutánně. Jeho použití je indikováno v kombinaci s metforminem a sulfonylureaou u diabetiků 2.typu, u nichž režimová opatření a uvedená lékovámkombinace nevedla k žádoucímu poklesu HbA1C. Nově byla vyvinuta i forma exenatidu s postupným uvolňováním pro podávání 1krát týdně.

Dalším analogem GLP-1 je liraglutid (produkt společnosti Novo Nordisk). Podává se jedenkrát denně. Zvyšuje sekreční schopnost B-buněk pankreatu a tím zvyšuje sekreci inzulinu, což umožňuje snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu (HbA1C). Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost jednak díky tomu, že zpomaluje vyprazdňování žaludku, a navíc zvýšeným pocitem sytosti a snížením příjmu potravy. Je pravděpodobné, že svým ochranným působením na B-buňky (antiapoptotický efekt) může zpomalovat progresi diabetu 2. typu. Liraglutid se podává jedenkrát denně subkutánně.


Inhibitory DPP-IV (gliptiny)

GLP-1 je v organismu degradován enzymem, který se nazývá dipeptidylpeptidáza IV (DPP-IV). Na ovlivnění tohoto enzymu je založen účinek druhé skupiny léčiv, blokujících tento enzym a tím zvyšujících množství nedegradovaného GLP-1. Tato léčiva se nazývají inhibitory DPP-IV (tzv. gliptiny). Ze skupiny gliptinů je dnes na trhu sitagliptin a vildagliptin. 

Sitagliptin (Januvia, MSD) blokuje enzym DPP-IV po dobu 24 hodin. To vede k 2–3 násobnému zvýšení koncentrací GLP-1, zvýšení citlivost B-buněk ostrůvků, a tak obnovuje první fázi inzulinové sekrece, snižuje koncentraci glukagonu, snižuje glykemii nalačno i postprandiálně. Má schopnost chránit B-buňky. U diabetiků nezvyšuje riziko hypoglykemie. Sildagliptin je indikován pro pacienty s diabetem 2.typu, a to ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání samotného metforminu nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.  Dále ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s derivátem sulfonylurey v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání maximální tolerované dávky samotného derivátu sulfonylurey nezajistí dostatečnou úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný z důvodu kontraindikací nebo nesnášenlivosti.  Další indikací je zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s derivátem sulfonylurey a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při dvojkombinační terapii těmito léčivými látkami nezajistí dostatečnou kontrolu glykemie.  Pro podání sitagliptinu jsou též indikováni pacienti s diabetes mellitus 2. typu, u kterých je vhodné použití agonisty PPARgama (thiazolidindionu), je přípravek indikován v kombinaci s agonistou PPARgama v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání agonisty PPARgama nezajistí dostatečnou kontrolu glykemie. Sitagliptin se podává jedenkrát denně perorálně.

Vildagliptin (Galvus, Novartis) je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu jako dvojkombinační perorální léčba v kombinaci:  s metforminem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou glykemií při užívání maximální tolerované dávky metforminu v monoterapii;  dále v kombinaci  s derivátem sulfonylurey u pacientů s nedostatečně kontrolovanou glykemií při užívání maximální tolerované dávky derivátu sulfonylurey, u kterých je metformin nevhodný z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti,  a také v kombinaci s thiazolidindionem u pacientů s nedostatečně kontrolovanou glykemií, u kterých je vhodné užívání thiazolidindionu. Vildagliptin se podává perorálně 1-2krát denně.

V současné době je ve stadiu klinického zkoušení ještě řada dalších antidiabetických léčiv, založených na inkretinovém mechanismu, některá z nich budou jistě postupně uvedena na trh. Výhodou této lékové skupiny je možnost kombinace s antidiabetiky jiného typu, která mají odlišný mechanismus účinku a tím léčba diabetu získává komplexnější charakter.

-----

Krentz A, Patel M, Bailey C. New Drugs for Type 2 Diabetes Mellitus: What is their Place in Therapy? Drugs. 68:2131-2162, 2008.
Green BD, Flatt PR. Incretin hormone mimetics and analogues in diabetes therapeutics. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21:497–516.
Šmahelová A. Liraglutid. Farmakoterapie 2008;3:260-264.
Cvetkovič RS, Plosker GL. Exenatide. A review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus (as an adjunct to metformin and/or sulfonylurea). Drugs 2007;67:935-954.
Lyseng-Williamson KA. Sitagliptin. Drugs. 67:587-597, 2007.
Croxtall JD, Keam SJ. Vildagliptin: A Review of its Use in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus. Drugs 68:2387-2409, 2008.