24.6.2003 Obezita znamená zvýšený podíl tuku (tukové tkáně) v organismu. V současné době je nejoblíbenějším a nejjednodušším parametrem určujícím obezitu a její jednotlivé stupně index tělesné hmotnosti (body mass index - BMI). Hodnoty tohoto indexu 25 - 29,9 znamenají dle Světové zdravotnické organizace nadváhu a hodnoty 30 a více znamenají již obezitu.
Nemocní s gynoidním typem obezity mají tuk uložen v oblasti hýždí a stehen. Nahromadění tuku převážně v oblasti viscerální (hrudník a břicho) je označováno jako obezita androidního typu. K rozlišení obou typů obezity pomáhá index pas : boky.
Diabetes mellitus 2. typu je chronické metabolické onemocnění, jehož vznik a manifestaci podmiňuje přítomnost dvou současně se vyskytujících poruch: inzulinové rezistence (s počáteční kompenzatorní hyperinzulinemií) a inzulinové deficience (zpočátku relativní). Inzulinová rezistence (IR) znamená sníženou citlivost periferních tkání (jaterní, svalové a tukové tkáně) na fyziologické působení inzulinu. Inzulinová deficience (ID) u diabetika 2. typu znamená neschopnost B-buněk pankreatických ostrůvků dlouhodobě zvyšovat sekreci inzulinu jako kompenzaci stávající inzulinové rezistence. Tím dochází k nepoměru mezi potřebou inzulinu a jeho koncentracemi v krvi. Množství inzulinu potřebné pro zajištění normálních koncentrací glukózy v krvi je nedostatečné, i když hladina inzulinu v krvi je zvýšená nebo normální. Oba etiologické faktory - IR a ID - jsou podmíněny geneticky a na jejich prohlubování se podílejí různé zevní faktory.

DIABETES MELLITUS 2. TYPU A OBEZITA

V naprosté většině vyspělých států je 80 - 90 % všech nemocných s diabetes mellitus (DM) 2. typu obézních. Z nich asi 90 % má DM 2. typu jako jeden ze symptomů syndromu inzulinové rezistence, neboli metabolického syndromu.
Počet diabetiků vzrůstá na celém světě a DM je v poslední době označován již za pandemii. Týká se to především DM 2. typu, který ve vyspělých státech postihuje 4 - 7 % běžné populace. Počet nemocných cukrovkou vzrůstá signifikantně se vzrůstajícím počtem obézních jedinců. Tak zvaná westernalizace životního stylu, která s sebou nese zvýšený energetický příjem (především tuku) a sníženou fyzickou aktivitu, přináší i významně zvýšené riziko vzniku DM 2. typu. Možná by byla správnější formulace zvýšené riziko klinické manifestace již geneticky dané predispozice DM 2. typu.

DIABETES MELLITUS 2. TYPU A KOMPLIKACE

Již dávno neplatí, že DM 2. typu je mírnější cukrovka. Naopak, v poslední době je v naprostém popředí zájmu diabetologů, ale i dalších odborníků díky syndromu inzulinové rezistence, spojenému se signifikantně zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárních chorob. To, co činí DM závažným onemocněním, je riziko cévních komplikací.
Epidemiologické a klinické studie shodně konstatují, že 75 % diabetiků umírá na kardiovaskulární komplikace. Infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční a cévní mozkové příhody jsou u diabetiků ve všech věkově srovnatelných skupinách 2,5krát častější než u osob bez diabetu. Mnohonásobně častěji trpí diabetici ischemickou chorobou dolních končetin. V době odhalení DM 2. typu má až 60 % diabetiků hypertenzi. V dnešní době již je jednoznačně prokázáno, že DM je nezávislým rizikovým faktorem manifestace aterosklerózy.
Diabetici 2. typu jsou ohroženi také mikroangiopatickými komplikacemi, které jsou následkem chronické hyperglykémie.

LÉČBA DIABETES MELLITUS 2. TYPU

Poslední léta znamenala určitou revoluci v přístupu k léčbě DM. Tři největší a nejznámější prospektivní studie, UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), SDIS (Stockholm Diabetes Intervention Study) a Kumamoto Study, jednoznačně potvrdily hypotézu, že prevencí všech diabetických komplikací je dokonalá kompenzace diabetu. Cílem léčby je dosažení normoglykémie. Kritéria diagnostiky DM 2. typu, cílů léčby i kritéria uspokojivé kompenzace DM pro prevenci pozdních diabetických komplikací se zpřísnila a vyžadují i agresivnější léčbu. Agresivní léčbou DM chápeme nejen intenzivnější léčbu hyperglykémií, ale komplexní léčbu všech metabolických a klinických odchylek u nemocného s DM. To znamená také důslednou a intenzivní léčbu hypertenze, hyperlipoproteinémie, poruch koagulace a dalších symptomů syndromu inzulinové rezistence.

Nefarmakologická léčba
Základní a nezastupitelnou léčbou DM 2. typu jsou dietní a pohybová opatření. Významné snížení kardiovaskulárního rizika zajistí redukce hmotnosti a zvýšení pravidelné fyzické aktivity. Časná změna a úprava nesprávného životního stylu je současně také významnou prevencí DM u rizikových skupin populace.

Farmakologická léčba

Perorální antidiabetika
Všechny dostupné a používané léky pouze korigují metabolické změny - především inzulinovou rezistenci (IR) a inzulinovou deficienci (ID), ale neumějí diabetes vyléčit nebo nahradit nefarmakologická opatření. Léčba perorálními antidiabetiky (PAD) může být úspěšná pouze v jejich kombinaci se změnou životního stylu. V současné době máme k dispozici několik skupin PAD, z nichž některé léky užíváme již 45 let, jiné teprve krátkou dobu.

Deriváty sulfonylurey
Deriváty sulfonylurey (SU) patří stále k oblíbeným a tradičně velmi často užívaným PAD na celém světě. Z derivátů SU již používáme pouze deriváty druhé generace, které mají méně nežádoucích účinků, účinnou látku v miligramových dávkách a menší procento selhání léčby. Jednotlivé přípravky se mezi sebou liší svojí silou a délkou hypoglykemizujícího účinku, způsobem vylučování z organismu a afinitou k extrapankreatickým sulfonylureovým receptorům (hladké svalové buňky myokardu, cévní stěny). Tyto léky však nejsou schopny významněji řešit přítomnou inzulinovou rezistenci, protože jejich primárním místem působení jsou ostrůvkové B-buňky se sulfonylureovými receptory na povrchu. Deriváty SU zvyšují citlivost B-buněk na glukózové i neglukózové podněty a vedou k urychlení sekrece preformovaného inzulinu ze sekrečních granul. Jejich extrapankreatické účinky (například ovlivnění aktivity glukózových transportérů apod.) nejsou ještě jednoznačně potvrzeny a vysvětleny. Deriváty SU jsou hypoglykemizujícími léky, které v monoterapii či kombinační léčbě mohou vyvolat hypoglykémii. Hypoglykemické kóma je nejzávažnější komplikací nesprávně indikované a vedené léčby deriváty SU. Riziko hypoglykémií snižuje u některých nemocných volba novějších preparátů s kratším poločasem účinku nebo preparátů s řízeným uvolňováním účinné látky.
Deriváty SU jsou lékem 1. volby u neobézních diabetiků 2. typu se zachovanou sekrecí inzulinu a mírným stupněm inzulinové rezistence.

Deriváty biguanidů
Deriváty biguanidů naopak přednostně zlepšují periferní citlivost k inzulinu a snižují jaterní glukoneogenezi. Jejich historie je stejně dlouhá jako derivátů SU, ale oblíbenost a rozšířenost jejich používání v léčbě DM 2. typu je nesrovnatelně menší. Hlavním důvodem byla v řadě zemí opatrnost a obavy lékařů z nebezpečí vzniku laktátové acidózy a laktacidotického kómatu. Skutečně nebezpečným přípravkem však byl pouze fenformin, a proto byl v USA a postupně i v dalších zemích zakázán. Většího rozšíření nedoznal ani druhý z biguanidových léčiv - buformin (užívaný donedávna v ČR).
Dnes je na celém světě jako několikanásobně bezpečnější užíván v léčbě pouze jeden derivát biguanidů - metformin. Dodržování kontraindikací podání a další léčby metforminem snížilo nebezpečí vzniku laktacidózy na minimum, a to pod hranici rizika hypoglykémie při léčbě deriváty SU.
Ani u tohoto PAD není přesný mechanismus účinku dosud uspokojivě vysvětlen, přesto však víme o jeho hypoglykemizujícím působení více než v počátcích jeho používání. Metformin není v pravém slova smyslu hypoglykemizujícím lékem, protože v monoterapii nevyvolává hypoglykémii (neovlivňuje přímo sekreci inzulinu v B-buňkách). Působí snížení patologicky zvýšených koncentrací krevního cukru, a proto je správnější termín antihyperglykemizující lék. Metformin má schopnost snížit IR, tj. zlepšit citlivost periferních tkání na působení inzulinu (ovlivňuje aktivitu glukózových transportérů, normalizuje některé metabolické, enzymatické a oxidační děje na subcelulární úrovni). Je jednoznačně lékem 1. volby u obézních nemocných s DM 2. typu, převážně inzulinorezistentních. Úspěšnost léčby u obézních diabetiků není podmíněna pouze snížením hyperglykémie, ale současně i snížením hladin lipidů (včetně volných mastných kyselin), zvýšením trombolytické aktivity a snížením agregability krevních destiček. Řada studií a pozorování potvrzuje také významné snížení krevního tlaku. U některých nemocných je výhodný i mírný anorektický účinek metforminu. Avšak pokud léčba metforminem nevede ke snížení hmotnosti, určitě sama o sobě hmotnost nezvyšuje. Zvýšení citlivosti k inzulinu a zlepšení kompenzace diabetu snižuje riziko diabetických komplikací. Velmi populární a uznávaná desetiletá studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala u osob s DM 2. typu léčených metforminem v monoterapii pokles počtu úmrtí na jakékoli komplikace o 42 % a snížení prevalence komplikací o 32 % (výskyt infarktu myokardu byl ve skupině léčené metforminem o 39 % nižší ve srovnání se skupinou bez farmakoterapie).
Metformin je prokazatelně úspěšný i v prevenci diabetu u rizikových nemocných. Jeho podávání obézním nediabetikům nebo nemocným s porušenou glukózovou tolerancí (PGT) snížilo dle publikovaných studií riziko rozvoje DM o 30 - 40 %.

Kombinace derivátů sulfonylurey a metforminu
Nejčastějším způsobem léčby nemocných s DM 2. typu je jistě kombinace derivátů sulfonylurey a metforminu - ať již jde o přidání metforminu k původní léčbě deriváty SU, nebo naopak přidání derivátů SU k původní monoterapii metforminem. Vždy je důvodem zahájení kombinační léčby neuspokojivá kompenzace diabetu při monoterapii. Farmaceutické firmy v poslední době nabízejí také možnost fixní kombinace derivátů SU a metforminu v jedné tabletě. Jde o záslužný počin, protože se zvyšuje compliance nemocného a pravděpodobnost správného užívání léků při jejich menším denním počtu. Z druhé strany mají tyto přípravky mírnou nevýhodu v menší flexibilitě změn velikosti dávek pouze u jednoho z léků. Ale i tato nevýhoda je vyvážena výhodou zahájení léčby od počátku dvojím odlišným a doplňujícím se mechanismem - úpravou IR i relativní ID, které jsou příčinou manifestace DM 2. typu.

Thiazolidindiony
Z nejnovějších antidiabetik jsou slibné deriváty thiazolidindionů (zvané též glinidy), které znamenají určitou revoluci v léčbě DM 2. typu, protože zasahují svým farmakologickým působením až do subcelulární úrovně. Jde o léky, které potlačují inzulinovou rezistenci neboli zvyšují citlivost k inzulinu, a proto se jim také říká inzulinové senzitizéry. Jsou agonisty receptorů PPAR-gama (peroxisome proliferator-activated receptors) - nukleárních receptorů, jež mají vztah ke genům ovlivňujícím metabolické pochody řízené inzulinem.

Inhibitory alfa-glukosidáz
Inhibitory alfa-glukosidáz jsou první PAD, která nepůsobí systémově, ale pouze lokálně v trávicím ústrojí (tenké střevo), kde přechodně potlačují trávení polysacharidů a disacharidů na monosacharidy. Snižují množství vstřebávající se glukózy.

Glinidy
Glinidy jsou skupinou krátkých nesulfonylureových sekretagog, která snižují cíleně postpradniální hyperglykémie. Na našem trhu zatím nejsou běžně dostupné.

Antiobezitika
Některá přední diabetologická pracoviště již počítají mezi perorální antidiabetika i léky proti obezitě (antiobezitika). Tyto přípravky jsou již zahrnovány do doporučovaných algoritmů léčby diabetiků 2. typu. Z antiobezitik máme na našem trhu možnost výběru dvou léčiv: orlistatu a sibutraminu.

Inzuliny
Při déletrvajícím DM 2. typu může postupně docházet ke snižování vlastní sekrece inzulinu, kdy již nestačí k zajištění potřebné inzulinémie podávání PAD a je namístě substituční léčba inzulinem. Pravidla této léčby jsou obdobná jako při inzulinové léčbě nemocných s DM 1. typu manifestovaným v dospělosti.

STRATEGIE LÉČBY DM 2. TYPU

Cílem léčby, jak již bylo uvedeno, je prevence komplikací DM, především cévních. Tohoto cíle můžeme dosáhnout jen dobrou kompenzací onemocnění, a to dlouhodobě a od jeho počátku. Nicméně jsou mezi diabetiky 2. typu i staří a polymorbidní nemocní, u nichž je třeba výrazně individualizovat nejen cíle léčby DM, ale i strategii léčby tak, abychom léčebnými opatřeními nezhoršovali kvalitu života nemocného.