18.9.2004 Diabetes mellitus 2. typu je chronická, trvale progredující nemoc. Význam této choroby v posledních desetiletích roste, a to zejména v souvislosti se závažností jejích chronických komplikací při trvale se zvyšující prevalenci diabetu (v ČR 6,7 %). Centrem pozornosti je vztah diabetu a kardiovaskulárních komplikací, které jsou u diabetiků příčinou téměř 75 % celkové mortality.

Základním cílem léčby diabetu je zabránit rozvoji akutních komplikací a vzniku komplikací chronických. Podmínkou dosažení tohoto cíle je normalizace hodnot glykémie a vyrovnání všech dalších odchylek metabolismu (diabetické dyslipidémie), normalizace krevního tlaku a dosažení normální hmotnosti. Splnění těchto cílů je základním předpokladem léčby diabetu - snížení morbidity a mortality diabetické populace současně se zlepšením kvality života.
Pro chronicitu nemoci a její vývoj v čase je v současnosti léčba diabetu pojímána jako dynamicky se měnící doporučení, které zohledňuje všechny známé parametry interakce vrcholů základního trojúhelníku pacient - nemoc - lékař.

Dieta a režimová opatření

w Diabetická dieta zůstává základem léčby diabetu. Je v podstatě ekvivalentem racionální stravy, která poskytuje přibližně 15 - 20 % energie v podobě bílkovin, 45 - 60 % energie v podobě sacharidů (polysacharidy, ne jednoduché cukry) a 30 % v podobě tuků (s rovnoměrným zastoupením mastných kyselin nasycených, monoenových a polyenových). Potřebný je dostatečný obsah vlákniny (25 g na 1 000 kcal), omezení soli (pod než 7,5 g/den), dostatečný příjem minerálů, stopových prvků a vitaminů. Velmi účelné je doporučení denního příjmu potravy rozděleného do více jídel (menší jednorázová nálož sacharidů). Nemocní bez medikamentózní léčby nemusejí dodržovat druhou večeři (ačkoliv to rádi vyžadují).
Množství přijaté energie má být takové, aby u obézních vedlo k postupnému snížení hmotnosti a u pacientů s odpovídající hmotností umožňovalo její udržení. To v praxi znamená, že u naprosté většiny diabetiků 2. typu je dieta nízkoenergetická, redukční. Právě v přijetí toho zdánlivě nejjednoduššího léčebného opatření se obvykle skrývá nejvíce potíží - v oblasti dodržování diety nemocní totiž nejvíce chybují.
w Důležitá jsou rovněž režimová opatření. U diabetiků 2. typu je jednoznačně prokázán příznivý vliv dlouhodobé fyzické zátěže vytrvalostního charakteru, která zlepšuje inzulinovou senzitivitu, kompenzaci diabetu i profil lipidů v séru. Nejvhodnější je rychlá chůze, zejména v kopcovitém terénu, běh, plavání, jízda na kole, běh na lyžích. Při doporučení fyzické zátěže je třeba zohlednit stadium diabetu, věk nemocného, přítomnost artrózy nosných kloubů a stav kardiovaskulárního systému. Reálně je však výsledek doporučení dán časovými možnostmi nemocných a jejich ochotou sportovat. Nemocným doporučujeme úplně vynechat kouření, nebo je alespoň významně omezit.

Perorální antidiabetika

Účinek perorálních antidiabetik je vázán na přítomnost sekrece endogenního inzulinu. Správná indikace těchto léků musí vycházet na jedné straně z mechanismu účinku daného léku, na druhé straně z definování poměru významností dvou základních poruch, které stojí za diabetem 2. typu, poruchy inzulinové sekrece a inzulinové rezistence - toto vše vždy individuálně u daného nemocného. Nemocní s převahou nedostatečnosti inzulinové sekrece jsou charakteristicky postiženi zejména významným zvýšením postprandiální glykémie, a to i při dodržování přísné diety. Typickým projevem inzulinorezistence je aktivace glukoneogeneze a glykogenolýzy v jaterních buňkách. Klinickým korelátem je hyperglykémie nalačno. Zdá se, že u naprosté většiny nemocných jsou vyjádřeny v určité intenzitě obě základní poruchy, proto roste počet nemocných, u kterých je indikována kombinovaná léčba různými typy perorálních antidiabetik. Tato skutečnost vedle k zavedení kombinovaných přípravků (obsahujících fixní dávku dvou základních léků - obvykle metforminu a derivátu sulfonylurey, nově metforminu a rosiglitazonu) do léčby. Výhodou je, velmi zjednodušeně řečeno, ovlivnění obou základních poruch u diabetu spolu se zlepšením compliance nemocných, protože užívají méně tablet. Pro správný výběr perorálního antidiabetika musíme znát nejen glykémii nalačno, ale také postprandiální glykémii.
Při navrhování schématu léčby diabetu 2. typu je rovněž třeba zohlednit dobu jeho trvání. Progrese diabetu (ve smyslu zhoršování jeho kompenzace) v souvislosti s délkou jeho trvání je obvykle způsobována prohlubující se deteriorací inzulinové sekrece, přičemž úroveň porušení inzulinové senzitivity se zpravidla (bez terapeutických zásahů) příliš nemění. U řady nemocných je pak po delší době trvání nemoci nutně lékem volby exogenní inzulin.
Se zpřísňováním kritérií pro posouzení optimální kompenzace diabetu roste počet nemocných, kteří jsou indikováni k léčbě perorálními antidiabetiky (a to i v kombinaci), jelikož pouhá režimová opatření k dosažení žádoucí úrovně kompenzace nestačí.
Deriváty sulfonylurey
Základním účinkem derivátů sulfonylurey je zvýšení sekrece inzulinu. Vedle toho jsou u různých léčiv vyznačeny další účinky - např. potlačení produkce glukózy v hepatocytech, a obnovení první fáze inzulinové sekrece. V současné době jsou užívány prakticky výhradně léčiva 2. generace - glibenclamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glimepirid. Lékem první volby jsou především u pacientů bez významnější obezity. U nemocných s nadváhou či obezitou jsou indikovány zejména v kombinaci s biguanidy, při jejich intoleranci pak s glitazony.
Biguanidy
Základní mechanismus účinku biguanidů tkví ve zvýšení senzitivity zejména jaterních buněk k inzulinu a z toho plynoucí zlepšené utilizaci glukózy, a zejména ve snížení produkce glukózy v játrech. V současné době je užívána prakticky pouze jediná látka - metformin. Metabolický účinek metforminu se zvyšuje s podanou dávkou (do maxima 3 000 mg denně), při respektování kontrainidikací se však nezvyšuje riziko závažných komplikací, což umožňuje dokonalou titraci dávky podle účinku. Metformin podaný jako lék první volby po selhání nefarmakologických opatření u obézních diabetiků 2. typu prokazatelně snižuje mortalitu, a to v souvislosti s makrovaskulárními komplikacemi (za účinnou dávku je považováno 2 500 mg), proto je indikován jako lék první volby u většiny nemocných s obezitou.
Mezi kontraindikace patří porucha funkce jater, ledvin, srdeční nedostatečnost, respirační nedostatečnost a požívání alkoholu. Věk není absolutní kontraindikací podání metforminu, avšak se zvyšujícím se věkem roste počet nemocných, u nichž je jeho podání kontraindikováno pro přidružená onemocnění.
Inhibitory alfa-glukosidáz
Inhibitory alfa-glukosidáz blokují alfa-glukosidázy ve střevě, a zpomalují tak štěpení polysacharidů a oligosacharidů. Důsledkem inhibice uvedeného enzymu je snížení postprandiálního vzestupu glykémie, ale také rozvoj typických nežádoucích účinků (dyspepsie). Nejrozšířenější látkou z této skupiny je acarbosa. Je indikována zejména u obézních diabetiků 2. typu s relativně uspokojivou glykémií nalačno a postprandiální hyperglykémií, dodržujících dietní režim. Kombinuje se hlavně se sulfonylureou nebo s metforminem. Studie STOP NIDDM prokázala snížení kardiovaskulárního rizika po podání acarbosy, což patrně souvisí s vlivem na postprandiální hyperglykémii.
Prandiální regulátory, glinidy, inzulinová sekretagoga
Tyto látky ihned po požití významně zvyšují sekreci inzulinu, čímž zlepšují zejména postprandiální glykémii. Účinek přetrvává krátce (snížení incidence hypoglykémií). Dostupné jsou repaglinid a nateglinid. Neúčelná je kombinace se sulfonylureou, výhodná je kombinace s metforminem a glitazony. Vhodné je podání s depotním inzulinem podávaným na noc.
Výhodou glinidů je dávkování společně s hlavními jídly, s možností neaplikovat tento lék při vynechání hlavního jídla (užití léku nenutí nemocné jíst i v okamžiku, kdy nechtějí či kdy nemají hlad).
Glitazony, thiazolidindiony
Účinek těchto léků je zprostředkován ovlivněním exprese některých jaderných genů po navázání na speciální receptory, tzv. PPAR-gama (perixisome proliferator activated receptor gama). Výsledkem je komplexní ovlivnění metabolismu a snížení inzulinové rezistence včetně snížení glukoneogeneze v játrech. Na trhu jsou dvě léčiva - pioglitazon a rosiglitazon. V současnosti jsou v České republice uvolněny pouze pro předpis v kombinaci se sulfonylureou nebo metforminem, prakticky bez omezení věku. Nově je možno předepsat fixní kombinaci metforminu s rosiglitazonem.
Při zavedení léčby je nutno sledovat v pravidelných intervalech aktivitu jaterních transamináz, opatrnosti je třeba u osob se sníženou srdeční rezervou (riziko selhání).
Orlistat
Až 85 - 90 % diabetiků 2. typu trpí nadváhou či obezitou. Obezita je v příčinné souvislosti se vznikem a progresí diabetu 2. typu. Ve všech doporučeních, která jsou známa, je diabetikům 2. typu ordinována dieta a režim takového charakteru, který by měl při správném provádění a dodržování vést jednoznačně ke snížení hmotnosti. V praxi je tomu často jinak. Redukovat tělesný tuk je pro diabetika objektivně podstatně těžší než pro nediabetika. Studie, které byly provedeny, ukazují, že za stejných podmínek a při stejné intervenci změnou životního režimu dosáhneme u diabetika podstatně menšího výsledného snížení hmotnosti než u obézního nediabetika. Proč tomu tak je, není zcela jasné - na tomto jevu se podílí patrně celý komplex metabolických a hormonálních změn přítomných u diabetiků. Orlistat inhibuje lipázu, a tím se sníží vstřebávání tuků přijatých potravou průměrně o 30 %. Výsledkem je nejen významná redukce hmotnosti, ale u obézních diabetiků 2. typu i významné zlepšení kompenzace, snížení dávek perorálních antidiabetik i antihypertenziv, snížení koncentrace volných mastných kyselin a zlepšení inzulinové rezistence (prokazatelné i u osob bez redukce hmotnosti). Na základě těchto průkazných výsledků byl již ve dvou zemích světa orlistat registrován jako perorální antidiabetikum.
Příznivý účinek orlistatu lze využít prakticky v jakékoliv fázi léčby diabetu 2. typu.
Sibutramin
Primárně antiobezitikum (anorektický účinek) s nyní prokázanými příznivými účinky na metabolické parametry u diabetiků 2. typu rozšiřuje spektrum způsobů intervence. Je třeba respektovat kontraindikace, zejména u osob se špatně nebo nedostatečně korigovanou hypertenzí.

Inzulin

V léčbě diabetu je standardem použití tzv. humánních inzulinů (mají molekulu shodnou s lidským inzulinem). Postupně jsou i v léčbě diabetu 2. typu využívány výhody tzv. inzulinových analog (upravené molekuly humánního inzulinu se zlepšením farmakokinetiky a farmakodynamiky, např. lispro, aspart, glargine). Podle délky působení dělíme inzuliny (velmi zjednodušeně řečeno) na krátce působící (obvykle s nástupem účinku při subkutánním podání do 15 minut a délkou účinku okolo 6 hodin) a inzuliny s prodlouženou dobou účinku - depotní, jež mají podle složení účinek prodloužený na 10 - 36 hodin. Rychle působící analoga účinkují do 5 minut při subkutánním podání. Pro zjednodušení léčby jsou k dispozici tzv. premixované inzuliny, tj. směs krátce působícího a depotního inzulinu v definovaném poměru (např. 3 : 7, 4 : 6 apod.). Významnou výhodou premixovaných inzulinů je příznivé ovlivnění compliance nemocného. Stále více se v praxi využívá výhod inzulinových aplikátorů (oproti injekčním stříkačkám větší přesnost, snadnost obsluhy, lepší compliance nemocného).
Léčba inzulinem u diabetes mellitus 2. typu je podle nejrozšířenějších doporučení a názorů standardně indikována při selhání terapie perorálními antidiabetiky, při přechodném zhoršení diabetu v rámci zátěže - při interkurentním onemocnění, úrazu či při velké operaci. Používá se několik druhů režimů, pro daný léčebný režim se rozhodujeme na základě celkového stavu nemocného, přítomných komplikací, compliance nemocného, denního profilu hodnot glykémie. Vedle uvedených klasických indikací je třeba zdůraznit, že žádná studie doposud jednoznačně nedokázala, že by podání inzulinu u diabetika 2. typu jako léku volby ihned po selhání režimových opatření bylo provázeno zhoršením prognózy nemocného. Jinými slovy, podle stávajících znalostí nelze považovat léčbu inzulinem pouze za poslední východisko, v indikovaných případech má zřejmě místo i v začátku léčby diabetu 2. typu. Také proto je stále častěji využívána kombinovaná léčba inzulinem a perorálními antidiabetiky:
w Jedna dávka depotního inzulinu na noc, v kombinaci s perorálními antidiabetiky přes den - u nemocných s výrazně vyšší glykémií nalačno a relativně malým postprandiálním vzestupem glykémie během dne.
w Dvě dávky inzulinu denně, obvykle kombinace rychle působícího a depotního - standardní způsob terapie. U stabilizovaných diabetiků vyniknou výhody premixovaných inzulinů.
w Intenzifikovaná léčba inzulinem - dříve používána pouze ve zvláštních případech, nyní se její indikace rozšiřují pro možnost dosažení těsné kompenzace při minimalizaci celkové dávky. U obézních diabetiků 2. typu krátkodobá analoga inzulinu (bez depotního inzulinu) v kombinaci s metforminem pro nemocné se selhávající postprandiální sekrecí inzulinu, a tedy vysokými postprandiálními glykémiemi. Z celkově relativně malé dávky inzulinu mají prospěch zejména obézní pacienti, neboť minimalizuje zvýšení hmotnosti.

Edukace

Jedním z cílů, o které usilujeme při léčbě diabetu, je modifikovat pozitivně chování nemocného takovým způsobem, aby byla léčba jeho choroby maximálně úspěšná. Edukace je prostředkem k dosažení takovéhoto cíle. Bez řádné, důsledné a opakované edukace nemůže být léčba diabetu 2. typu dlouhodobě úspěšná. Edukaci považujeme za naprostý základ léčby.

Selfmonitoring

Sebesledování neboli selfmonitoring je základem úspěchu moderní léčby diabetu. Zprvu bylo využíváno zejména u diabetiků 1. typu, stále více však jeho význam roste i v léčbě diabetu 2. typu. Glykémii si vyšetřuje nemocný glukometrem, vyšetření provádí opakovaně a podle výsledků může upravovat na základě doporučení od lékaře svou léčbu. Význam selfmonitoringu moči - glykosurie a ketonurie - ustupuje do pozadí.

Prevence a léčba komplikací diabetu a ostatní léčba

Ještě nedávno se prevenci komplikací nepřikládala tak velká důležitost. Nyní nabývá v kontextu současné diabetologie a dosažené průměrné úrovně metabolické kompenzace přinejmenším stejné důležitosti jako léčba hyperglykémie. Z velikých klinických studií, které byly provedeny v posledních letech, vyplývá nesmírně důležitá skutečnost - nemocní s diabetem 2. typu jsou natolik ohroženi makrovaskulárními komplikacemi (kardiovaskulárními příhodami), že je třeba na ně z hlediska rizikové stratifikace pohlížet jako na pacienty, kteří vyžadují péči na úrovni sekundární prevence ischemické choroby srdeční.
Důsledná úprava krevního tlaku je nyní základním opatřením v léčbě diabetu 2. typu, jež snižuje významně mortalitu. Cílem jsou hodnoty krevního tlaku pod 130/80 mm Hg.
Názory na léčbu hypolipidemiky vycházejí z důkazů podaných významnými studiemi (HPS, CARDS, VA-HIT). V podstatě každý z diabetiků s přítomnými rizikovými faktory (hyperlipidémie, hypertenze, věk) by měl být léčen statinem, významná část pacientů fibráty. Vše směřuje k doporučení kombinované léčby.
Je prokázán preventivní účinek malých dávek kyseliny acetylsalicylové u diabetiků se zvýšeným rizikem makrovaskulárních komplikací.
Je třeba opakovaně zdůrazňovat, že léčba nemocného s diabetem 2. typu se nemůže omezit pouze na snahu o normalizaci glykémie, ale musí být skutečně komplexní.

Cíle léčby diabetu 2. typu a metabolická kompenzace

Většina epidemiologických a experimentálních údajů svědčí pro skutečnost, že riziko rozvoje mikrovaskulárních komplikací se významně zvyšuje při překročení hodnoty glykémie 7 mmol/l, a riziko makrovaskulárních komplikací se začíná významně zvyšovat již při překročení hodnoty glykémie 6 mmol/l nalačno. Diabetes je však pozvolna progredující nemoc, a z klinické zkušenosti i rozsáhlých studií vyplývá, že se kompenzace nemocného v průběhu let a desetiletí zhoršuje.
Úroveň metabolické kompenzace posuzujeme podle přítomnosti klinických příznaků (korelátů hyperglykémie), glykémie (nově je zdůrazněn význam měření postprandiální glykémie pro správnou volbu léčebné strategie), glykosurie a ketonurie, lipidogramu séra a zejména glykovaného hemoglobinu HbA1c. Od 1. 1. 2004 byly změněny normy pro kalibraci (IFCC) - do 4,5 % je kompenzace výborná, v rozmezí 4,5 - 6,0 % uspokojivá.
Je třeba dát pozor na situaci, kdy přechodné hyperglykémie kompenzuje pacient častými hypoglykémiemi - aktuální hodnoty glykovaného hemoglobinu mohou být relativně příznivé, avšak zmíněné hyperglykémie jsou příčinou rychlého rozvoje zejména mikrovaskulárních komplikací. Proto nikdy nelze hodnocení kompenzace u daného pacienta omezit pouze na stanovení glykovaného hemoglobinu. Stejně jako léčba, i hodnocení kompenzace je procesem komplexního posouzení všech parametrů, včetně osobnosti pacienta a jeho subjektivních pocitů.
S přibývajícími možnostmi v léčbě se do popředí dostává význam schopnosti lékaře individualizovat léčbu pro každého nemocného s diabetem 2. typu - vzhledem k heterogenitě této nemoci, a také proto, že výsledek léčebných snah je snad více než v kterékoliv jiné oblasti interní medicíny závislý na vlastní struktuře osobnosti nemocného a jeho spolupráci s lékařem.

Literatura

Albert, KGMM, Zimmet P, Defronzo, RA. International Textbook of Diabetes Mellitus. Chichester: John Wiley and Sons Ltd, 1997.
Bartoš V, Pelikánová T, et al. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, 2000.
Charvát J, et al. Diabetes mellitus a makrovaskulární komplikace. Praha: Triton, 2001.
Standardy péče o nemocné s diabetes mellitus České diabetologické společnosti ČLS JEP. DMEV 2004;7:6-53.