18.5.2005 (Komentář k článku Systémová enzymoterapie v komplexní léčbě recidivujících zánětů dýchacích cest u dětí - postregistrační retrospektivní multicentrické hodnocení v časopise Česko-slovenská pediatrie 10/2004).

Nemám ve zvyku psát komentáře ke článkům publikovaným v odborné literatuře, tentokrát však činím výjimku. Desáté číslo Česko-slovenské pediatrie přineslo několik zajímavých článků a stanovisek, jejichž společným tématem byla konkrétní problematika retrospektivního postregistračního sledování účinnosti v podmínkách běžné terapeutické praxe. Kolektiv autorů koordinovaný MUDr. Martou Honzíkovou publikoval práci Systémová enzymoterapie v komplexní léčbě recidivujících zánětů dýchacích cest u dětí - postregistrační retrospektivní multicentrické hodnocení,1 ve které dokládá velmi dobrou účinnost léčivého přípravku Wobenzym ve sledované oblasti (opakovaný zánět respiračních cest). K této práci je připojeno stanovisko profesorů Hrodka a Jezdinského a volně na ni navazuje samostatná práce docenta Sechsera Současné možnosti hodnocení účinnosti léčiv v běžné klinické praxi.2
Cílem mého komentáře je zdůraznit velký význam studií podobných té, kterou publikovala MUDr. Honzíkova s kolektivem pediatrů z různých míst České republiky. V čem podle mého názoru lze obecně spatřovat tento význam v situaci, kdy prakticky každý týden jsou publikovány výsledky randomizovaných kontrolovaných multicentrických klinických studií, trvajících obvykle několik let a sledujících na značných počtech pacientů změny velmi relevantních parametrů, jako jsou morbidita nebo mortalita? Spočívá v publikaci statisticky velmi dobře zpracovaných sledovaných parametrů, které byly získány v podmínkách běžné klinické praxe. Randomizované kontrolované multicentrické klinické studie jsou sice nesmírně důležité pro nalezení odpovědí na otázky účinnosti, bezpečnosti a prospěchu léčby, a jejich význam pro naše znalosti v oblasti léků je nesporný mimo jiné proto, že jsou základními kameny medicíny založené na důkazech. Tyto studie však mají své slabiny, protože na některé otázky prostě odpovědět nemohou.
Randomizované kontrolované multicentrické klinické studie jsou především málo ekonomicky citlivé. S jejich výsledky lze sice pracovat i z ekonomického pohledu, ale z charakteru těchto studií vyplývá, že hodnotí předem definovanou intervenci pomocí konkrétního léku za splnění obvykle značného množství kritérií pro zařazení (including) či vyloučení (excluding) a cena intervence není na prvním místě z hlediska očekávaných výsledků. Navíc aktéři (zkoušející i probandi) těchto studií mají zcela nadstandardní informace, které v podmínkách běžné klinické praxe většinou nejsou obvyklé, mino jiné i proto, že pacient (proband) je s příslušnými informacemi nejen seznámen, ale svým podpisem stvrzuje jejich faktické poskytnutí. Celková péče o pacienty (probandy) zařazené do takových studií je nejen standardizována, ale je též poskytována v rozsahu, který v podmínkách běžné klinické praxe v řadě případů prakticky nepřichází do úvahy. Opakuji, že výsledky randomizovaných kontrolovaných multicentrických studií mají neoddiskutovatelný pozitivní dopad na naše znalosti, jsou však vždy jen výsledkem předem definovaných intervencí v umělých podmínkách.
Pro neintervenční studie nebo projekty je charakteristické, že sledují vlastnosti hodnoceného léku nebo všech hodnocených intervencí v takových podmínkách, které odpovídají situaci, s jakou se setkáváme v každodenní medicínské praxi.3,4 Jejich značnou výhodou je vysoká výpovědní hodnota z hlediska ekonomické citlivosti.4 Navíc jejich výsledky nemusejí být vždy zcela v souladu s výsledky získanými pomocí randomizovaných kontrolovaných multicentrických studií. Výše zmíněná studie Honzíkové a spol. byla retrospektivní studií, z jejíhož obecného charakteru vyplývají možné výsledky a případná omezení. Jsou-li u takových typů studií dobře definovány sledované parametry a z publikovaných údajů je patrné, že tomuto problému byla věnována dostatečná pozornost, a jsou-li výsledky dobře statisticky zpracovány, získáváme relevantní závěry, které lze obecně považovat za přínosné minimálně pro možnost, otevřené odborné diskuse nad danou problematikou.
Pan profesor Jezdinský ke zmíněné studii poznamenává, že její omezení spatřuje, mimo jiné, v možnosti posunu účinnosti podávání Wobenzymu k příznivějším výsledkům v tom smyslu, že tento přípravek byl hrazen nikoli z prostředků veřejného zdravotního pojištění, ale pravděpodobně z rodinných rozpočtů. Je to možné - pokud však takový posun skutečně nastal, jedná se o posun, ke kterému v podmínkách běžné klinické praxe pravděpodobně obvykle dochází, a tato skutečnost tak odlišuje výsledky randomizovaných kontrolovaných multicentrických studií od studií prováděných v podmínkách běžné klinické praxe. Další limitaci studie vidí profesor Jezdinský v přirozeném úbytku recidivujících zánětů dýchacích cest (RZDC) s rostoucím věkem sledované skupiny dětí. Z výsledků studie však vyplývá, že statisticky významně shodný pokles RZDC a potřeby antibiotické intervence byl zaznamenán u všech tří hodnocených subskupin probandů podle jejich věku: 3 - 6 let, 7 - 10 let a 11 - 18 let (podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 3 na straně 517).1 Naprosto souhlasím s profesorem Jezdinským, že nutnou součástí retrospektivních studií je výskyt nežádoucích účinků a případný počet probandů, kteří sice splňovali příslušná vstupní kritéria, avšak z různých důvodů je nebylo možné zahrnout do celkového vyhodnocení výsledků.
Osobně se domnívám, že publikovaná studie přinesla rozšíření našich poznatků o možnostech farmakoterapeutických intervencí v oblasti RZDC u dětí. Navíc jsem přesvědčen, že význam této studie dále spočívá v možnosti analyzování dopadů jednotlivých intervencí z hlediska jejich ekonomické náročnosti. Společně s profesory Hrodkem a Jezdinským jsem toho názoru, že k potvrzení právě publikovaných výsledků by bylo vhodné provést prospektivní multicentrické, ale neintervenční sledování, nejlépe formou naturalistického observačního projektu - tak, aby získané výsledky odpovídaly výsledkům, kterých je dosahováno v podmínkách běžné klinické praxe a dávaly nám tím možnost odpovědi na otázku nákladové efektivity jednotlivých intervencí.

Literatura
1. Honzíková M, Hačkajlo D, et al. Systémová enzymoterapie v komplexní léčbě recidivujících zánětů dýchacích cest u dětí - postregistrační retrospektivní multicentrické hodnocení. Čes-slov Pediat 2004;59:513-521 
(http://www.clsjep.cz/Ukazclanek2.asp?clanek=18709&jazyk=&cislo=1155).
2. Sechser T. Současné možností hodnocení účinnosti léčiv v běžné klinické praxi. Čes-slov Pediat 2004;59:536-538
(http://www.clsjep.cz/Ukazclanek2.asp?clanek=18717&jazyk=&cislo=1155).
3. Kennedy L, Craig AM. Global registries for measuring pharmacoeconomic and quality-of-life outcomes: focus on design and data collection, analysis and interpretation. Pharmacoeconomics 2004;22:551-68.
4. Tunis SL, Johnstone BM, Kinon BJ, et al. Designing naturalistic prospective studies of economic and effectiveness outcomes associated with novel antipsychotic therapies. Value in Health 2000;3:232-242.

(Převzato z: Čes-slov Pediat 2005;60:39)