18.9.2005 Souběžné předepsání dvou interagujících léků jedinému pacientovi není žádnou výjimečnou událostí, jak vyplývá ze zahraničních prací1 i z našeho šetření u klientů Zaměstnanecké pojišťovny Škoda (dále ZPŠ), proběhlého nad databází léčivých přípravků předepsaných a uhrazených touto pojišťovnou od 1. 7. 2001 do 30. 6. 20042. Z těchto prací vyplývá, že relativně často je jedním z interagujících léků antibiotikum.
Naštěstí ne každá léková interakce je klinicky závažná. Tab. 1 ukazuje přehled jednotlivých antibiotik, u kterých jsme u klientů ZPŠ zaznamenali významné lékové interakce hodnocené číslem 3 a více, tedy takové, o kterých by ošetřující lékař měl vědět. Nepochybujeme, že u řady těchto interakcí mladoboleslavští lékaři o riziku věděli a léčbu vhodným způsobem upravili, avšak vzhledem k opakovaným předpisům i nebezpečných interakcí je zřejmé, že to neplatilo ve všech případech.

Tab. 1. Výskyt lékových interakcí antibiotik v databázi léčiv předepsaných na recept a uhrazených ZPŠ

Antibiotikum	Hodnocení LI	Počet interagujících látek	Počet LI zaznamenaných expozic	Léčivé látky interagující s antibiotikem
Doxycyklin	3	4	179	Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ergotamin
	4	1	56	Methotrexat
Chloramfenikol	3	1	5	Fenytoin
Ampicilin	3	2	19	Atenolol, alopurinol
Amoxicilin	3	1	337	Alopurinol
	4	1	59	Methotrexat
Amoxicilin + inhibitor	3	2	467	Alopurinol, venlafaxin
Sultamicilin + inhibitor	3	1	75	Alopurinol
Cefalexin	3	1	6	Metformin
Sulfamethoxazol + trimethoprim	3	2	217	Azathioprin
	4	2	278	Warfarin, methotrexat
Erythromycin	3	3	7	Digoxin, kyselina valproová, teofylin
	4	1	6	Aminofylin
	5	1	1	Cisaprid
Spiramycin	5	1	12	Cisaprid
Roxithromycin	4	2	209	Digoxin, lovastatin
	5	2	25	Cisaprid, dihydroergotamin
Clarithromycin	3	4	678	Fenytoin, methylprednisolon, prednison, ketokonazol
	4	6	631	Cimetidin, digoxin, cyklosporin,
				fluoxetin, atorvastatin, verapamil
	5	8	897	Warfarin, cisaprid, simvastatin, lovastatin, kolchicin, karbamazepin, eletriptan, terfenadin
Azithromycin	3	2	73	Digoxin, amiodaron
	5	1	1	Pimozid
Clindamycin	3	1	60	Warfarin
Ofloxacin	3	1	277	Methotrexat
	4	1	24	Cisaprid
Ciprofloxacin	3	6	279	Methotrexat, teofylin, aminofylin, diazepam, glibenklamid, cyklosporin
	4	2	117	Cisaprid, warfarin
Norfloxacin	3	1	210	Famotidin

Co jednotlivá čísla v tab. 1 znamenají?

Hodnocení lékové interakce (LI):
Stupeň 3: Změny farmakokinetiky nebo farmakodynamiky jsou středně velké, u menší části pacientů je třeba dávkování léků upravit.
Stupeň 4: Změny farmakokinetiky nebo farmakodynamiky jsou velké, u většiny pacientů je třeba dávkování léků upravit.
Stupeň 5: Změny farmakokinetiky nebo farmakodynamiky jsou takového stupně, který s sebou nese vážné ohrožení zdraví nebo i života pacienta. Vždy je třeba u konkrétního pacienta zvážit poměr přínosu a rizika podání těchto léků. Řada z těchto LI je kontraindikována.

Počet interagujících látek:
Počet léčivých látek, u kterých byly v databázi ZPŠ zjištěny preskripce léčiv interagujících s příslušným antibiotikem. Tato léčiva jsou roztříděna podle stupně LI. Tak například u doxycyklinu jsme v databázi ZPŠ zaznamenali současný předpis tří různých léčivých látek poskytujících interakci stupně 3, jednu léčivou látku poskytující interakci stupně 4 a žádnou stupně 5.

Počet zaznamenaných expozic LI:
Počet současně předepsaných rizikových kombinací, které jsme v databázi ZPŠ identifikovali. U některých pacientů jsme zaznamenali opakované podávání i velmi rizikových kombinací. Vysoká čísla počtu expozic LI u makrolidů (a zejména clarithromycinu) jsou dána jednak vysokým interakčním potenciálem těchto antibiotik a jednak jejich častou preskripcí.

Následují lékové interakce u jednotlivých skupin antibiotik. Text vychází z učebnice Kompendium lékových interakcí INFOPHARM 20053, kde je vždy uvedena i primární literatura, z které byly informace čerpány, a kde jsou uvedena i abstrakta jednotlivých odborných článků.

Tetracykliny

V praxi se u nás užívá prakticky pouze doxycyklin, výjimečně (zejména při terapii akné) i minocyklin.
Adsorpční antacida obsahující soli hliníku, hořčíku nebo vápníku podaná zároveň s tetracykliny snižují jejich plasmatické koncentrace až na 10-15 %. Proto je třeba je podávat s odstupem minimálně 2 hodiny před podáním nebo po podání tetracyklinů. Mléko snižuje biologickou dostupnost tetracyklinů až o 30 %. Ranitidin vstřebávání tetracyklinů neovlivňuje.
Methotrexat: Doxycyklin prodlužuje jeho plasmatický poločas až na dvojnásobek, proto je třeba u vyšších dávek methotrexatu monitorovat jeho plasmatické koncentrace.
Ergotamin i dihydroergotamin podané spolu s tetracykliny i makrolidy mohou způsobit ergotismus, jejich současné podávání je proto nevhodné.
Fenobarbital, karbamazepin a fenytoin snižují biologickou dostupnost doxycyklinu nejméně o polovinu, proto je vhodné dávky doxycyklinu zdvojnásobit.

Chloramfenikol

Chloramfenikol je středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C19. Zvyšuje plasmatické koncentrace fenytoinu i takrolimu o 100-300 % a tolbutamidu o 25 %. Současnému podávání je lépe se vyhnout nebo u takrolimu a fenytoinu monitorovat jeho plasmatické koncentrace a u tolbutamidu pátrat po příznacích hypoglykemie.
Paracetamol podle některých studií snižuje biologickou dostupnost chloramfenikolu, podle jiných nikoli, dokonce byla publikována i poněkud kontroverzní studie, podle které byl biologický poločas chloramfenikolu prodloužen. Doporučuje se proto jako antipyretikum s chloramfenikolem raději podávat ibuprofen, který s tímto antibiotikem neinteraguje.

Penicilinová antibiotika

Penicilinová antibiotika se v organismu až na výjimky nemetabolizují a vylučují se tubulární sekrecí. Při tom mohou interferovat s jinými léky vylučovanými tubulární sekrecí, například s probenecidem, který byl v minulosti užíván k prodloužení biologického poločasu V-PNC. Penicilinová antibiotika mohou snižovat účinnost živých bakteriálních vakcín.
V odborných přehledech publikovaných před desítkami let se lékaři dočetli, že současné podávání penicilinových antibiotik (zejména širokospektrých aminopenicilinů) snižuje kontracepční účinek kombinovaných hormonálních antikoncepčních přípravků podávaných perorálně. Výsledky provedených klinických studií i epidemiologická data ukazují na velmi omezený význam této lékové interakce, ale se stoprocentní jistotou selhání kontracepčního účinku bohužel nelze vyloučit.
Fenoxymethylpenicilin (V-PNC) nemá prakticky žádné jiné lékové interakce.
Aminopenicilinová antibiotika (amoxicilin, ampicilin a jejich kombinace s inhibitory betalaktamáz) by neměla být podávána současně s alopurinolem pro výrazné zvýšení kožních reakcí. Byla popsána kasuistika jednoho pacienta, u kterého amoxicilin snížil clearance methotrexatu o 56 %. V jiné kasuistice byl popsán případ pacienta užívajícího dlouhodobě venlafaxin, u kterého se po podání amoxicilinu s kyselinou klavulanovou vyvinul serotoninový syndrom.
V populační studii u pacientů užívajících perorální antikoagulancia fenprokumon a acenokumarol bylo prokázáno, že podání amoxicilinu a enzymového inhibitoru vedlo ke zvýšenému riziku excesivních hodnot INR (Quickova testu krvácivosti). U populace léčené warfarinem bohužel taková studie publikována nebyla.

Cefalosporiny

Podobně jako penicilinová antibiotika i cefalosporiny většinou bývají eliminovány z organismu tubulární sekrecí, jejich plasmatické koncentrace tedy mohou zvyšovat látky se shodnou cestou eliminace, například probenecid. Ani cefalosporiny není vhodné podávat s některými živými bakteriálními vakcínami, neboť mohou jejich účinek oslabit.
Cefalexin zvyšuje biologickou dostupnost metforminu o 25 % pravděpodobně inhibicí jeho tubulární sekrece; proto je třeba pacienty pečlivě sledovat, neboť může hrozit riziko hypoglykemie.
Cefamandol a cefazolin prodlužují protrombinový čas u warfarinizovaných pacientů o polovinu, pravděpodobně inhibicí střevní mikroflóry produkující vitamin K.
Cefpodoxim proxetil: Jeho plasmatické koncentrace jsou snižovány famotidinem o polovinu, proto je lépe se této kombinaci vyhnout.

Sulfamethoxazol a trimetoprim

Trimetoprim je silný inhibitor CYP2C8 a slabší inhibitor CYP2C9, zvyšuje tedy plasmatické koncentrace léků, které jsou na těchto izoenzymech metabolizovány. Popsány byly interakce s rosiglitazonem a repaglinidem, jejichž plasmatické koncentrace byly zvýšeny o 30-40 %, avšak změny v glykemii pozorovány nebyly. Trimethoprim zvyšuje plasmatické koncentrace prokainamidu, a to pravděpodobně prostřednictvím inhibice tubulární sekrece.
Sulfonamidy jsou léky, které se silně vážou na plasmatické bílkoviny. Mohou z této vazby vytěsňovat řadu léků (například perorální antikoagulancia, perorální antidiabetika ze skupiny derivátů sulfonylurey nebo methotrexat), avšak dosud nebylo publikováno mnoho takových interakcí, které by byly skutečně klinicky závažné.
Je nutno upozornit, že sulfonamidy ve vyšších dávkách na EKG křivce prodlužují interval QT. Pokud bychom je podali s léky, které vykazují týž nežádoucí účinek, zvyšovali bychom riziko vzniku obávané arytmie torsade de pointes, která nezřídka končí smrtí.
Některé prameny uvádějí, že sulfonamidy zvyšují účinek kyseliny acetylsalicylové (například SPC přípravku Aspirin, Bayer). Autorům publikace Kompendium lékových interakcí INFOPHARM 2005 se v odborné literatuře bohužel nepodařilo nalézt studii ani kasuistiku, která by toto tvrzení doložila či vyvrátila.
Sulfamethoxazol a trimetoprim mohou snížit, ale i zvýšit plasmatické koncentrace warfarinu, a způsobit tak krvácivé komplikace. Zvyšují biologickou dostupnost methotrexatu o 66 %, proto je třeba se této kombinaci u vysokých dávek methotrexatu vyhnout. Dále bylo zjištěno, že u pacientů po transplantaci ledvin léčených azathioprinem a zároveň i sulfamethoxazolem a trimetoprimem docházelo častěji ke klinicky závažným neutropeniím.

Makrolidy, linkosamidy a streptograminy

Makrolidy jsou obecně považovány za silné inhibitory CYP3A4, které významně zvyšují biologickou dostupnost všech léků, než jsou na tomto cytochromu biotransformovány. Toto však obecně platí pouze pro clarithromycin, erythromycin, josamycin, troleandomycin a telithromycin, které tímto mechanismem významně zvyšují plasmatické koncentrace některých statinů, verapamilu, diltiazemu, ketokonazolu a dalších substrátů CYP3A4.
U spiramycinu nebyla dosud popsána žádná interakce, která by spočívala v inhibici CYP3A4, u azithromycinu bylo prokázáno, že ovlivňuje biotransformaci substrátů CYP3A4 pouze zanedbatelně.
Erythromycin a pravděpodobně i clarithromycin působí inhibičně na transportní systém P-glykoproteinu, což může být příčinou dalších interakcí.
Řada makrolidů prodlužuje interval QT, proto je třeba vyhnout se kombinaci s dalšími léky s týmž nežádoucím účinkem.
Erythromycin, roxithromycin, clarithromycin, telithromycin a josamycin mohou spolu s námelovými alkaloidy vyvolat ergotismus.
Nevhodné je podávání makrolidů. Jsou silnými inhibitory CYP3A4 a statinů, které jsou substráty tohoto cytochromu. Plasmatické koncentrace těchto statinů totiž mnohonásobně narůstají, zvyšuje se riziko myopatie a rhabdomyolýzy.

Nevhodné je podání erythromycinu, clarithromycinu a troleandomycinu spolu s triazolamem nebo midazolamem, neboť plasmatické koncentrace těchto hypnotik značně stoupají.
Erythromycin, roxithromycin, clarithromycin a azithromycin zhruba u 10 % pacientů zvyšují plasmatické koncentrace digoxinu (publikováno více než 20 případů takovéto intoxikace).

Erythromycin výrazně zvyšuje plasmatické koncentrace kyseliny valproové, teofylinu a aminofylinu, proto je vhodné se takové kombinaci vyhnout. Protože erythromycin zvyšuje účinek warfarinu, je při současném podání těchto léků třeba sledovat INR nebo podobný parametr srážlivosti krve. Erythromycin dále zvyšuje plasmatické koncentrace disopyramidu, felodipinu, silednafilu a vardenafilu a zesiluje účinnost verapamilu.
Spiramycin může u pacientů s parkinsonismem snížit účinnost kombinace levodopa/karbidopa.
Clarithromycin zvyšuje účinek warfarinu, proto je třeba při současném podání těchto léků sledovat INR nebo podobný parametr srážlivosti krve. Inhibicí CYP3A4 clarithromycin zvyšuje plasmatické koncentrace eletriptanu, takrolimu (kontraindikované kombinace), cyklosporinu, fenytoinu a karbamazepinu a dále léků zmíněných na začátku kapitoly makrolidů (některé statiny, diltiazem, verapamil aj.). Clarithromycin výrazně zvyšuje toxicitu kolchicinu. Clarithromycin snižuje clearance methylprednisolonu o 65 %, proto je vhodné snížit dávky glukokortikoidu nebo přejít na jiný. V podobné studii s prednisonem nebyl prokázán vliv clarithromycinu na biologickou dostupnost prednisonu, ale kromě toho byly publikovány dvě kasuistiky vzniku akutní psychózy při podávání prednisonu spolu s clarithromycinem. Vzhledem k tomu, že oba léky jsou celosvětově široce užívány, se jedná spíše o raritu než o pravidlo, ale jistě je vhodné, aby lékaři o tomto byli informováni.
Cimetidin snižuje vstřebávání a zpomaluje biotransformaci clarithromycinu prostřednictvím inhibice glykoproteinu P. Optimální je této kombinaci se vyhnout.
Azithromycin ne zcela jasným způsobem zvyšuje plasmatické koncentrace pimozidu (kontraindikovaná kombinace), navíc oba tyto léky prodlužují QT interval. Azithromycin též zvyšuje plasmatické koncentrace disopyramidu.
Telithromycin je kontraindikován při současném podávání rifampicinu, fenobarbitalu, fenytoinu a karbamazepinu, neboť účinnost telithromycinu je těmito léky výrazně snížena. Výrazně snižuje účinnost telithromycinu i extrakt z třezalky tečkované.
Clindamycin zvyšuje krvácivost u warfarinizovaných pacientů, proto je třeba zkontrolovat INR.

Chinolony

Podobně jako makrolidy, ani chinolony nejsou jednotnou skupinou, pokud se týká lékových interakcí. Nejvíce interakcí poskytují ciprofloxacin, enoxacin, pefloxacin a norfloxacin, které jsou silnými inhibitory CYP1A2. Jejich současné podávání se substráty tohoto izoenzymu (například s kofeinem a s teofylinem) vede k výraznému zvýšení biologické dostupnosti těchto léků, byly popsány i případy intoxikace teofylinem. Plasmatické koncentrace teofylinu z dostupných chinolonů neovlivňují levofloxacin a moxifloxacin.
Antacida, soli železa a zinku snižují plasmatické koncentrace všech chinolonů (snad s výjimkou 1. generace), doporučuje se podávat je s odstupem nejméně dvou hodin.
Některé chinolony potencují prodloužení QT intervalu na EKG způsobené jinými léky. Jsou to zejména antiarytmika Ia. a III. třídy, cisaprid, terfenadin, erythromycin, některé fenothiaziny (zejména thioridazin) a tricyklická antidepresiva. Z dostupných chinolonů je v tomto směru nejnebezpečnější moxifloxacin.
Norfloxacin zvyšuje plasmatické koncentrace kofeinu a v některých případech i cyklosporinu. V ojedinělých případech může zvýšit účinnost warfarinu. Plasmatické koncentrace norfloxacinu snižují antacida, síran železnatý, síran zinečnatý, famotidin a sukralfát.
Ciprofloxacin zvyšuje plasmatické koncentrace warfarinu, methotrexatu, klozapinu, kofeinu, teofylinu a aminofylinu. Plasmatické koncentrace ciprofloxacinu snižují antacida, síran železnatý, síran zinečnatý, famotidin, sukralfát a sevelamer. Ciprofloxacin ve vzácných případech prodlužuje QT interval.
Při kombinaci ciprofloxacinu s glibenklamidem může dojít k protrahované hypoglykemii, při kombinaci s cyklosporinem se vyskytlo zvýšené riziko rejekce transplantátu ledvin, i když farmakokinetika cyklosporinu nebyla ciprofloxacinem ovlivněna.
Ofloxacin zvyšuje plasmatické koncentrace warfarinu. Plasmatické koncentrace ofloxacinu snižují antacida, síran železnatý, síran zinečnatý, sukralfát. Ofloxacin ve vzácných případech prodlužuje QT interval. Výrobce přípravku obsahujícího ofloxacin udává, že u pacientů léčených antidiabetiky je třeba monitorovat kompenzaci diabetu, neboť může dojít jak k hypoglykemii, tak k hyperglykemii.
Pefloxacin zvyšuje plasmatické koncentrace kofeinu a teofylinu. Plasmatické koncentrace pefloxacinu snižují antacida, síran železnatý, síran zinečnatý, sukralfát a rifampicin.
Levofloxacin může v ojedinělých případech zvýšit antikoagulační účinek warfarinu.
Plasmatické koncentrace levofloxacinu snižují antacida, síran železnatý, sukralfát. Levofloxacin ve vzácných případech prodlužuje QT interval.

Moxifloxacin: Nejzávažnější lékovou interakcí je prodloužení QT intervalu, což může způsobit život ohrožující arytmii. Proto jsou kombinace moxifloxacinu s antiarytmiky Ia. a III. třídy kontraindikovány a při podávání moxifloxacinu s ostatními léky prodlužujícími QT interval je třeba zachovat značnou opatrnost. Jsou to zejména následující léky: cisaprid, erythromycin, terfenadin, fenothiaziny (zejména thioridazin) a tricyklická antidepresiva.
Plasmatické koncentrace moxifloxacinu snižují antacida, síran železnatý a sukralfát.
Moxifloxacin zvyšuje účinnost warfarinu.

Čtenářům se omlouvám za nepřehledné množství dat, jež si snad ani nelze všechna zapamatovat. Ve vyspělých zemích proto lékaři začínají využívat počítačové programy, které je u konkrétního pacienta upozorní na předepsání léku interagujícího s již zavedenou léčbou. Takový program již i u nás v ČR využívají někteří lékárníci. Tvůrci softwaru pro lékaře však prý v naší zemi žádný velký zájem o takové hračičky nevidí. Naši lékaři již brzy budou moci využít podobný program. Do počítače lékař nebo zdravotní sestra zapíše seznam léčivých přípravků, které konkrétní pacient užívá, přičemž na obrazovce počítače program nakreslí čáry znázorňující interakce mezi jednotlivými přípravky. Uživatel programu je automaticky upozorněn i na interakce léků s vybranými potravinami a nápoji. Jediným kliknutím tlačítka je pak možno získat podrobnou informaci o příslušné lékové interakci tak, aby lékař či lékárník mohl určit optimální řešení u každého jednotlivého člověka používajícího větší množství medikamentů bez toho, že by byl zbytečně zdržován od práce s pacientem. Bližší informace se čtenář může dozvědět na www.infopharm.cz v rubrice Aktuality, nejlépe v prezentaci Lékové interakce.

Literatura
1. Bjerrum L, Andersen M, Petersen G, et al: Exposure to potencial drug interactions in primary health care. Scand J Prim Health Care 2003;21:153-158.
2. Prokeš M, Vitásek Z, Suchopár J, et al. Výskyt lékových interakcí u klientů Zaměstnanecké pojišťovny Škoda, Mladá Boleslav, 2005.
3. Kompendium lékových interakcí Infopharm 2005. Praha: Infopharm, 2004.
4. SPC přípravku Ofloxin (ofloxacin). Praha: Zentiva, 2001 (AISLP, verze 2005/2).