14.12.2005 Asthma bronchiale je chronická choroba dýchacích cest, jež představuje ve všech zemích světa vážný zdravotnický problém, postihující osoby všech věkových skupin; jeho prevalence, zejména u dětí, všude stoupá. Základními protizánětlivými léčivy pro terapii perzistujícího astmatu jsou podle směrnic Globální iniciativy pro astma (Global Initiative for Asthma - GINA) i České iniciativy pro astma (ČIPA) inhalační kortikosteroidy (IKS). Pacientům, u nichž není astma dostatečně kontrolováno pomocí monoterapie IKS, se doporučuje zvýšit dávku IKS nebo přidat ke stávající dávce IKS některý z dlouhodobě působících inhalačních beta2-mimetik (long-acting beta-agonists, LABA) - salmeterol nebo formoterol.
Přidání LABA k terapii IKS vede k výraznějšímu zlepšení plicních funkcí, než jakého je dosahováno pouhým zvýšením dávky IKS. LABA vykazují schopnost zlepšit plicní funkce a pro svůj dlouhotrvající účinek jsou vhodná k udržovací terapii. LABA relaxují hladké svaly dýchacích cest, zvyšují mukociliární clearance, snižují vaskulární permeabilitu a ovlivňují uvolnění mediátorů z žírných buněk a bazofilních leukocytů. Opakovaně bylo prokázáno, že LABA zlepšují skóre příznaků (v denních i nočních hodinách), hodnoty plicních funkcí a snižují potřebu podání krátkodobě působících inhalačních bronchodilatancií. Snášenlivost těchto léčiv je velmi dobrá.

Postavení LABA v terapii astmatu

Selektivní agonisté beta2-adrenoreceptorů v inhalační formě jsou díky rychlému a silnému účinku na relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest hlavními bronchodilatačními prostředky v léčbě astmatu. LABA mají trvání účinku delší než 12 hodin a užívají se obvykle dvakrát denně. Podávají se nejčastěji v kombinaci s IKS, čímž je dosahováno aditivního účinku na zlepšení plicních funkcí a omezení exacerbací astmatu. U lehkého perzistujícího astmatu je aplikace doporučována zvláště v případech nočního nebo pozátěžového astmatu, jestliže dosavadní preventivní protizánětlivá léčba není úspěšná. U středně těžkého a těžkého perzistujícího astmatu je indikováno podávání LABA, protože bylo prokázáno, že přidání těchto léčiv je účinnější než zvýšení dávky inhalovaného kortikosteroidu. Kombinované inhalační preparáty LABA + IKS - flutikason-propionát + salmeterol (Seretide) a budesonid + formoterol (Symbicort) se rychle staly standardní léčbou středně těžkého a těžkého perzistujícího astmatu.
Podle Globální strategie léčení a prevence astmatu z roku 2003 by měla být léčba LABA zvažována před zvýšením dávky inhalačních kortikosteroidů v případě, že léčba standardní úvodní dávkou inhalačních kortikosteroidů nedokázala zajistit plnou kontrolu astmatu. Lepší účinnost přidání LABA k IKS vedla k vývoji inhalátorů s fixní kombinací léků (flutikason-propionát + salmeterol, budesonid + formoterol). U dětí s astmatem jsou LABA používána především jako doplňková léčba v kombinaci s IKS, buď jako udržovací léčba, nebo v jednorázové dávce před intenzivní zátěží.

Kombinace LABA s inhalačními kortikosteroidy

LABA v kombinaci s IKS zlepšují průchodnost dýchacích cest a působí jako prevence akutní exacerbace. Inhalátory s fixní kombinací pacientům lépe vyhovují, mohou zvýšit compliance, zabezpečují, že podání LABA bude vždy spojeno s kortikosteroidem. LABA mohou být též užívána jako prevence námahou indukovaného bronchospasmu, kdy přinášejí delší ochranu než beta2-mimetika s krátkodobým účinkem. U nemocných s bronchiálním astmatem léčených beklometasonem 2x 250 míg mělo přidání formoterolu 2x 12 míg denně významně lepší účinek než zvýšení dávky beklometasonu na dvojnásobek. Ve studii FACET (Formoterol And Corticosteroids Establishing Therapy) bylo v multicentrické randomizované studii léčeno 427 nemocných po dobu 12 měsíců. Formoterol snížil statisticky významně četnost lehkých i těžkých záchvatů astmatu, jestliže byl přidán k dosavadní léčbě budesonidem (Turbuhaler) v dávkách 100 míg nebo 400 míg dvakrát denně. Zlepšilo se skóre příznaků, snížila se dávka akutní medikace během dne i v noci a zvýšily se ranní a večerní hodnoty plicních funkcí (FEV1, PEF). Kombinace IKS + LABA byla nejúčinnější, pokud byla podávána pomocí jednoho inhalátoru současně. Tato kombinace nevede k nežádoucí interakci, jež by ovlivňovala farmakodynamiku nebo farmakokinetiku jednotlivých složek, popřípadě jejich nežádoucí účinky. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na tepovou frekvenci, krevní tlak nebo koncentraci sérového draslíku. V současnosti dostupné dvě fixní kombinace IKS + LABA - flutikason-propionát + salmeterol (Seretide) a budesonid + formoterol (Symbicort) se liší především vlastnostmi obsaženého LABA. Formoterol následkem odlišné farmakodynamiky umožňuje flexibilní dávkování kombinovaného přípravku, které podle předem stanovených pravidel upravuje sám pacient. Jak ukázaly klinické studie, tento způsob dávkování umožňuje nejen sníženou spotřebu záchranné medikace (krátkodobých beta-mimetik), ale i snížení spotřeby inhalačních kortikosteroidů.

Porovnání formoterolu a salmeterolu

Farmakologická účinnost

Beta-mimetika způsobují bronchodilataci přímou stimulací beta2-adrenergních receptorů přítomných na povrchu buněk hladkého svalstva, čímž navozují relaxaci těchto buněk. Tyto beta2-adrenergní receptory jsou přítomny v celé délce bronchiálního stromu - od terminálních bronchiolů až po tracheu.
Ve studiích in vitro na buňkách hladkého svalu vykazoval formoterol větší maximální farmakologický účinek než salmeterol. Formoterol vykazuje rychlý nástup bronchodilatačního účinku, který se objevuje již během několika minut po inhalaci. Podle měření objemu vzduchu vydechnutého za 1 vteřinu při usilovném výdechu (FEV1) u pacientů měl formoterol (6, 12, 24 mí) rychlejší nástup účinku než salmeterol (50 mí). Formoterol dokázal zvrátit metacholinem indukovanou těžkou bronchokonstrikci stejně rychle jako salbutamol (za 7 min.) a rychleji než salmeterol (za 14 min.), přičemž u formoterolu byl pozorován protektivní účinek, zatímco salmeterol vykazoval plošší křivku dávka-odpověď a významně slabší maximální protektivní účinek. Studie u pacientů s astmatem ukazují, že salmeterol i formoterol mají velmi podobnou délku účinku - nejméně 12 hodin po podání. U obou léčiv dlouhodobé studie potvrdily přínos pravidelné léčby. Formoterol má podobně jako krátkodobě působící beta2-sympatomimetika rychlý začátek působení; 80-90 % svého dilatačního maxima často dosahuje již za 5-10 minut, salmeterol dosahuje 90 % maxima účinku za hodinu a vrcholu účinku za 2-4 hodiny. Formoterol je významným stimulátorem pohybu řasinek v dýchacích cestách; byl 100x účinnější než terbutalin ve zvýšení frekvence pohybu řasinek, a to jak in vitro, tak in vivo. Navíc účinek formoterolu trval dvakrát déle než terbutalinu. U pacientů s chronickou bronchitidou formoterol významně zvýšil frekvenci pohybu řasinek a mukociliární clearance. U salmeterolu bylo pozorováno také zlepšení clearance dýchacích cest u pacientů s chronickou bronchitidou (o 30 % oproti placebu). Zlepšení mukociliární clearance po aplikaci salmeterolu se projevilo i u pacientů s CHOPN a u astmatiků.

Klinická účinnost

Ve studiích porovnávajících účinek podání jedné ihalační dávky vykazovaly formoterol i salmeterol délku trvání účinku nejméně 12 hodin. Formoterol měl rychlejší nástup účinku a vedl k větší bronchodilataci v prvních 2 hodinách po podání. Bylo prokázáno, že ochranný účinek před projevy bronchiální hyperreaktivity (bronchokonstrikce po provokaci metacholinem) je výraznější u formoterolu než u salmeterolu a závislost účinku na dávce je u formoterolu významnější. Při srovnání formoterolu se salmeterolem u dětských astmatiků bylo prokázáno při léčbě formoterolem výraznější na dávce závislé zlepšení plicní funkce (hodnocené jako průměrné zvýšení hodnoty FEV1 v průběhu 12 hodin po aplikaci i zvýšení hodnoty tohoto parametru měřené ve 12. hodině po podání léčiva). Srovnatelného bronchodilatačního účinku (hodnoceného jako zvýšení hodnoty FEV1 v průběhu 12 hodin po aplikaci) bylo v této studii dosaženo podáním 3,3 míg formoterolu nebo 50 míg salmeterolu. Formoterol je úplným agonistou a salmeterol parciálním agonistou beta2-receptorů dýchacích cest. Toto zjištění může mí tněkteré klinické konsekvence. Studie hodnotící tyto hypotetické důsledky rozdílného působení jednotlivých LABA by mohly mít zásadní klinický význam.

Bezpečnost a snášenlivost

Systémové nežádoucí účinky (např. tachykardie, palpitace, tremor) se při inhalačním podání terapeutických dávek beta2-mimetik mohou vyskytnout, ale nejsou běžné. Klinické studie například prokázaly, že vysoké dávky formoterolu (až do 90 míg podané dávky) jsou astmatickými pacienty dobře tolerovány a že jeho systémový účinek má krátké trvání, ne delší než salbutamol; u pacientů s akutní bronchokonstrikcí je minimálně stejně bezpečný a dobře tolerovaný jako terbutalin. Formoterol i salmeterol jsou dobře tolerovány i ve zvýšených dávkách, formoterol se podle dosavadních studií z hlediska míry bezpečnosti zásadně neliší od salmeterolu. Děti dobře tolerují inhalační LABA i při dlouhodobé léčbě, profil nežádoucích účinků je srovnatelný s inhalačními beta2-mimetiky s krátkodobým účinkem. Přínos LABA v léčbě bronchiální obstrukce výrazně převažuje nad rizikem případných nežádoucích účinků.

Závěr

Díky své dlouhé době působení a dobré snášenlivosti poměrně vysokých dávek lze LABA považovat za výhodnou součást antiastmatik kombinovaných s IKS ke zvládnutí středně těžkého perzistujícího astmatu. Jak formoterol, tak salmeterol jsou silnými a účinnými beta2-mimetiky, jejich rozdílná chemická struktura způsobuje odlišné farmakologické vlastnosti.
Léčba inhalační formou LABA přináší srovnatelnou nebo lepší bronchodilataci než léčba perorálními beta2-mimetiky. Inhalovaný formoterol má rychlejší nástup účinku (za 3 minuty). 80-90 % bronchodilatačního maxima je dosahováno u formoterolu již od 5. minuty po aplikaci, proto se v této době projevuje u pacienta i subjektivní úleva. Za 30-60 minut po aplikaci dosahuje formoterol maximálního účinku, který je srovnatelný s účinkem krátkodobě působícího mimetika salbutamolu. Formoterol je díky rychlému nástupu účinku a vysoké vnitřní aktivitě závislé na dávce vhodný i pro úlevovou léčbu. Uvedené vlastnosti formoterolu se projevují i při jeho podání ve fixní kombinaci s budesonidem (Symbicort). Inhalovaný salmeterol má relativně pomalejší nástup účinku, se signifikantním účinkem za 10-20 minut po inhalaci jedné dávky 50 míg, a účinek srovnatelný se salbutamolem se dostavuje za 30 minut. Vzhledem k tomu, že nástup účinku je pomalejší, neměl by být salmeterol používán k léčbě akutních příznaků ani v léčbě rychle se zhoršujícího astmatu. Pacienti léčení salmeterolem by měli mít k dispozici i krátkodobě působící beta2-mimetikum pro léčbu náhlých příznaků.

Literatura
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. WHO/NHLBI workshop report. Bethesda: National Heart, Lung and Blood Institute. National Institutes of Health. Publication No. 02-3659, updated 2004.
Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. Praha: Česká iniciativa pro astma o.p.s., 2003.
Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;13:988-992.
Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:244-249.
Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lotvall J. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997;10:2484-2489.
Plaček P. Současná farmakoterapie astma bronchiale. Trendy ve farmakoterapii. Zdravotnické noviny 2004(1):8-15.
Lötvall J. The long and short of beta2-agonists. Pulm Pharmacol Ther 2002;15:497-501.
McGavin JK, Goa KL, Jarvis B. Inhaled budesonide/formoterol combination. Drugs 2001;61:71-78.
Bartow RA, Brogden RN. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs 1998;55:303-322.
Malolepszy J, Boszormenyi Nagy G, Selroos O, et al. Safety of formoterol Turbuhaler at cumulative dose of 90 microg in patients with acute bronchial obstruction. Eur Respir J 2001;18:928-934.
Pauk N. Současné postavení dlouhodobě působících bronchodilatancií v léčbě stabilní chronické obstrukční plicní nemoci. Farmakoterapie 2005;1:379-384.
Pohunek P, Matulka M, Rybnicek O, et al. Dose-related efficacy and safety of formoterol (Oxis) Turbuhaler compared with salmeterol Diskhaler in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15:32-39.
Seberova E, Andersson A. Oxis (formoterol given by Turbuhaler) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by a pMDI. Respir Med 2000;94:607-611.
Selroos O, Ekstrom T. Formoterol Turbuhaler 4.5 microg (delivered dose) has a rapid onset and 12-h duration of bronchodilation. Pulm Pharmacol Ther 2002;15:175-183.
Anderson GP.: Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta2-adrenoceptor agonist bronchodilator. Life Sci 1993; 52:2145-2160.
Bennett WD, Almond MA, Zeman KL, et al. Effect of salmeterol on mucociliary and cough clearance in chronic bronchitis. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:96-100.
Hasani A, Toms N, O?Connor J, et al. Effect of salmeterol xinafoate on lung mucociliary clearance in patients with asthma. Respir Med 2003;97:667-71.