Alzheimerova demence (AD) je chronické neurodegenerativní onemocnění, především u osob ve vyšším věku. Mezi makroskopicky patrné anatomické změny u AD patří zúžení mozkových závitů, dilatace mozkových komor a kortikální i subkortikální atrofie určitých mozkových struktur, především amygdaly, hippocampu a temporálních laloků, s pasivním rozšířením komorového systému a subarachnoidálních prostor.

Charakteristickým patologickým nálezem v mozkové tkáni pacientů s Alzheimerovou demencí jsou extracelulární senilní plaky a intracelulární depozita neurofibrilárních klubek (konvolutů). Denzita neurofibrilárních klubek, nacházených při biopsii či autopsii na buněčné úrovni ve vysoké koncentraci v neuronech, zejména v hippocampu a v mozkové kůře, úzce koreluje se závažností kognitivních poruch.
Cholinergní hypotéza, která vznikla již před dvěma desetiletími, je založena na pozorování významného úbytku neuronů v mozkové kůře, a zejména snížené koncentrace cholinacetyltransferázy, enzymu zodpovědného za syntézu acetylcholinu, a naopak zvýšené koncentrace enzymu acetylcholinesterázy, který se podílí na odbourávání tohoto neurotransmiteru. Předpokládá se, že právě cholinergní mechanismy sehrávají klíčovou roli v lidských paměťových a kognitivních schopnostech. Vzhledem k tomu se také klíčovou strategií ve výzkumu a vývoji nových léčiv pro Alzheimerovu demenci stala snaha ovlivnit právě tyto mechanismy, a posílit tak cholinergní funkce. K tomu lze využít různých strategií, především potom inhibice acetylcholinesterázy (cholinesterázy).

Charakteristika

Galantamin je kompetitivní a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy a váže se jak na acetylové, tak na cholinové vazebné místo. Mechanismem účinku je tedy blokáda odbourávání acetylcholinu a zvýšení jeho koncentrace v synaptické štěrbině. Zároveň je galantamin alosterickým modulátorem nikotinových receptorů, což znamená, že zvyšuje afinitu receptoru k acetylcholinu.
Dalším potenciálně přínosným farmakodynamickým účinkem galantaminu je stimulace tvorby neurotropního růstového faktoru (NGF) v buňkách hippocampu.

Farmakokinetika

Galantamin je po perorálním podání rychle absorbován, maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 0,5 až 2 hodin. V plazmě se váže z 18 % na plazmatické bílkoviny. V mozkomíšním moku dosahuje galantamin asi trojnásobné koncentrace než v plazmě. Z organismu se galantamin vylučuje především močí, z 18 - 22 % v nezměněné podobě. Zbytek je v játrech přeměněn na jeden biologicky aktivní a několik neaktivních metabolitů za účasti cytochromů CYP2D6 a 3A4. Biologický poločas se pohybuje mezi 7 a 10 hodinami.

Indikace

Galantamin je určen k symptomatické léčbě mírné až středně těžké demence Alzheimerova typu.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost galantaminu v terapii Alzheimerovy choroby byla ověřována v několika placebem kontrolovaných klinických studiích s téměř 4 000 pacienty. Galantamin byl významně účinnější než placebo ve zlepšení nejen kognitivních funkcí, ale také behaviorálních a psychologických příznaků onemocnění. Zároveň zachovává celkovou funkčnost pacientů včetně aktivit běžného života a prokazatelně snižuje zátěž pečovatelů.
Terapeuticky významné zlepšení kognitivních funkcí (na škále ADAS-cog minimálně o 4 body) bylo zjištěno u 41 % pacientů a výrazné zlepšení (minimálně o 7 bodů) u 18 % pacientů. Počet responderů (zlepšení na škále CIBIC-plus) byl při léčbě galantaminem v rozmezí 66 až 73 %.

Nežádoucí účinky, interakce, kontraindikace

Typickými nežádoucími účinky inhibitorů acetylcholinesterázy jsou cholinergní projevy jako nausea, zvracení, průjem, flatulence, bolesti břicha a snížení tělesné hmotnosti. V oblasti kardiovaskulárního aparátu je třeba sledovat riziko bradykardie až síňokomorového bloku.
Na eliminaci galantaminu se podílejí četné způsoby metabolizace a renální exkrece.
Dle výsledků studií in vitro jsou CYP2D6 a CYP3A4 hlavními enzymy podílejícími se na metabolismu galantaminu. Léčiva, která patří k silným inhibitorům CYP2D6 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plochu pod křivkou plazmatické koncentrace (area under the curve - AUC) galantaminu. Farmakokinetickými studiemi s více dávkami bylo prokázáno, že AUC galantaminu byla zvýšena o 30 % při současném užívání ketoconazolu a o 40 % při současném užívání paroxetinu. Při současném užívání erythromycinu, dalšího inhibitoru CYP3A4, byla AUC galantaminu zvýšena přibližně o 10 %. Farmakokinetická analýza populace s Alzheimerovou chorobou prokázala, že clearance galantaminu byla snížena o 25 - 33 % při současném užívání amitriptylinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu a chinidinu, známých inhibitorů CYP2D6. Z tohoto důvodu může při zahájení současné léčby silnými inhibitory CYP2D6 nebo CYP3A4 docházet u pacientů ke zvýšené incidenci cholinergních nežádoucích účinků, převážně nevolnosti a zvracení. S ohledem na snášenlivost je za těchto okolností zapotřebí snížit udržovací dávku.
Ke kontraindikacím patří přecitlivělost na složky přípravku a těžké jaterní a ledvinové poruchy (clearance kreatininu
Dávkování

Galantamin (Reminyl) se užívá dvakrát denně, nejlépe s ranním a večerním jídlem. Doporučená úvodní dávka činí 8 mg denně (4 mg 2krát denně) po čtyři týdny. Počáteční udržovací dávka činí 16 mg denně (8 mg 2krát denně), a pacienti by ji měli užívat nejméně čtyři týdny. O zvýšení na nejvyšší udržovací dávku 24 mg denně (12 mg 2krát denně) lze rozhodnout individuálně po patřičném zhodnocení situace, včetně klinického přínosu léčby a snášenlivosti přípravku. Po náhlém ukončení léčby (např. při přípravě k operaci) nedochází k ?rebound fenoménu".
U pacientů se středně těžkými až těžkými poruchami jaterních funkcí může dojít ke zvýšení plazmatických koncentrací galantaminu. U pacientů se středně těžkými poruchami jaterních funkcí je nutno zahájit léčbu dávkou 4 mg 1krát denně po dobu nejméně jednoho týdne, nejlépe ráno. Poté se dávkování zvyšuje na 4 mg 2krát denně po dobu nejméně 4 týdnů. U těchto pacientů by neměly denní dávky překročit 8 mg 2krát denně. U pacientů s těžkými poruchami jaterních funkcí (stupeň vyšší než 9 dle Childovy klasifikace) je užívání galantaminu kontraindikováno.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.