Hormonální substituční terapie (HRT) zlepšuje kvalitu života u žen s klimakterickým syndromem. Jak ukázaly klinické studie, má však tato léčba i svá nezanedbatelná rizika, především v kardiovaskulární oblasti. Metaanalýza nově publikovaná v časopise British Medical Journal se zaměřila na riziko žilního tromboembolismu ve vztahu ke způsobu aplikace HRT.

Některé randomizované kontrolované studie ukázaly, že HRT může zvyšovat riziko ischemické choroby srdeční a cévních mozkových příhod. Přes důkazy o tom, že perorální podávání estrogenů u postmenopuzálních žen může aktivovat krevní koagulaci, převládal do roku 1996 názor, že HRT má na riziko žilního tromboembolismu (tromboembolické nemoci, TEN) zanedbatelný vliv. Současné observační studie i randomizované kontrolované studie tuto souvislost ale prokazují.

Většina dosavadních studií sledovala ženy, užívající konjugované ekvinní estrogeny v monoterapii či v kombinaci s medroxyprogesteron acetátem. Tyto výsledky nelze zobecňovat na celou oblast hormonální substituce. Navíc svoji roli hrají a způsoby aplikace. V poslední době se objevily náznaky, že pro riziko vzniku žilního tromboembolismu má značný význam způsob aplikace estrogenů. Proto se autoři nově publikované metaanalýzy zaměřili na bezpečnost různých způsobů aplikace HRT. Do metaanalýzy bylo zahrnuto 17 klinických studií. Výsledky metaanalýzy ukázaly, zvýšené riziko TEN je spojeno pouze s perorální aplikaci estrogenů, ale nikoli s transdermálním způsobem jejich aplikace. Ve srovnání s ženami, které HRT neužívaly, bylo riziko výskytu TEN u žen, které užívaly estrogeny perorálně významně vyšší (poměr šancí=2,4; u žen s transdermální aplikací byla hodnota tohoto parametru pouze 1,2). Dalším zjištěním byla skutečnost, že riziko TEN u perorální aplikace byl během prvního roku aplikace vyšší než v pozdějších letech aplikace. Rozdíl v míře rizika TEN mezi aplikací estrogenu v monoterapii a v kombinovaných přípravcích nebyl významný. I u žen se zvýšeným rizikem tromboembolických příhod (např. s trombogenními genetickými mutacemi) perorální aplikace estrogenů zvyšovala riziko TEN, zatímco transdermální aplikace toto riziko nezvyšovala.

Autoři metaanalýzu uzavírají konstatováním, že perorální aplikace estrogenů zvyšuje riziko žilního tromboembolismu, zvláště v průběhu prvního roku podávání HRT. Zdá se, že transdermální aplikace je z hlediska rizika žilní trombózy významně bezpečnější.

Interpretace výsledků

Rozdíly v riziku TEN u obou způsobů aplikace HRT, zjištěné v metaanalýze, je možno vysvětlit odlišnou farmakokinetikou a farmakodynamikou. Perorální aplikace estrogenu vede k efektu prvního průchodu játry (hepatic first pass effect), který může narušit rovnováhu mezi prokoagulačními a antitrombotickými faktory. Perorální (ale nikoli transdermální) aplikace estrogenů zvyšuje plazmatické koncentrace protrombinového fragmentu 1+2, který je ukazatelem tvorby trombinu a zvyšuje fibrinolytický potenciál u postmenopauzálních žen. U žen užívajících estrogeny perorálně byla zjištěna nižší koncentrace antitrombinu než u žen užívajících estrogeny transdermálně. Totéž platí o získané rezistenci k aktivovanému proteinu C, která se vytváří u žen, kterým byla HRT aplikována perorálně. Transdermální podání estrogenů má podle provedených studií malý nebo žádný vliv na hemostázu.


Klinický význam

Výsledky uvedené metaanalýzy mohou mít významné klinické dopady. Plicní embolizace je příčinou třetiny potenciálně fatálních příhod, spojených s dlouhodobou HRT. Riziko žilního tromboembolismu je proto důležitým faktorem bezpečnostního profilu různých typů HRT. Současné guidelinespro HRT doporučují, aby se hormonální substituce podávala v co nejnižší dávce po co nejkratší dobu. Výskyt plicní embolizace během prvního roku terapie je nejvýznamnějším nežádoucím účinkem vyskytujícím se v tomto období, riziko dalších nežádoucích účinků (např. karcinomu mammy a cévních mozkových příhod) je v této etapě relativně nízké. Proto snížení rizika vzniku TEN preferováním transdermální aplikace HRT by mohlo zlepšit profil rizik a přínosů hormonální substituční terapie, zvláště u žen se zvýšenými předpoklady pro vznik TEN - například žen s protrombotickými mutacemi nebo vysokou hodnotou BMI.


Perspektiva výzkumu

K upřesnění problému bezpečnosti HRT je zapotřebí dalších studií. Budoucí klinické studie by se měly zabývat podrobněji otázkami bezpečnosti transdermálně aplikované HRT. Lze předpokládat, že další výzkum se bude zabývat i genetickými faktory ovlivňujícími individuální reakci na aplikaci HRT, různými metodami aplikace hormonální substituce, a alternativními typy léčby postmenopauzálního syndromu (selektivní modulátory estrogenních receptorů, fytoestrogeny). Tento přístup umožní přistupovat k řešení problému postmenopauzálního syndromu na základě individuálně stanovených přínosů a rizik léčebných metod pro konkrétní pacientky.

-------

Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GDO, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ, doi:10.1136/bmj.39555.441944.BE (published 20.5.2008).

Canonico M, Straczek C, Oger E, Plu-Bureau G, Scarabin PY. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: an overview of main findings. Maturitas 2006;54:372-9.

Rexrode KM, Manson JE. Are some types of hormone therapy safer than others? Lessons from the estrogen and thromboembolism risk study. Circulation 2007;115:820-2.