21.9.2005 Skupinou závažných onemocnění dolních končetin jsou poruchy postihující žilní systém - především chronická žilní insufucience (chronic venous insufficiency - CVI). Vzniká na podkladě žilní hypertenze, která se často rozvíjí u pacientů s hlubokou žilní trombózou v anamnéze - stav se pak označuje jako posttrombotický syndrom. Po trombóze je i v rekanalizovaných žilách patologicky změněn chlopenní aparát a cévní stěna, je narušen odtok krve, rozvíjí se žilní hypertenze, zvyšuje se propustnost žilních stěn a vznikají otoky. Sekundárně je poškozena mikrocirkulace a lymfatická drenáž, vznikají zánětlivé a trofické změny v okolních tkáních, především v kůži, u přibližně 20 % pacientů vzniká bércový vřed. Tvoří se sekundární varixy, jež situaci v končetině dále zhoršují. Mezi nejčastější příznaky CVI patří pocit tíhy, únavy, mravenčení a noční křeče nohou, objektivně je patrný otok, pigmentace, zánětlivé změny podkoží, ekzém, ulcerace na kůži.
V terapii CVI se uplatňují režimová opatření, komprese končetiny a venofarmaka, popřípadě chirugická léčba a skleroterapie. Mechanismus účinku venofarmak (většinou látek přírodního původu či jejich derivátů) směřuje do oblasti změn vyvolaných žilní hypertenzí. Mezinárodní konsensus vycházející z metaanalýzy studií účinku venofarmak uvádí, že klinická účinnost v ovlivnění otoku končetin - nejčastějšího příznaku CVI - je prokázána pouze u čtyř substancí: rutosidů, mikronizovaného diosminu, calcium dobesilatu a kumarin rutinu.1 Významným zástupcem rutosidů s ověřenou klinickou účinností je oxerutin, který ovlivňuje řadu patogenetických změn způsobených CVI. Na našem trhu je oxerutin dostupný v přípravcích řady Venoruton (Novartis), určených k aplikaci perorální (Venoruton 300, Venoruton forte) i lokální (Venoruton gel).

Charakteristika

Oxerutin je standardizovaná směs hydroxylovaných flavonoidů - derivátů rutinu: monohydroxyetylrutosidu (mono-HR), dihydroxyethylrutosidu (di-HR), trihydroxyethylrutosidu (tri-HR, troxerutin) a tetrahydroxyethylrutosidu (tetra-HR). Hydroxylace zvyšuje rozpustnost rutinu ve vodě a zlepšuje jeho vstřebávání a biologickou dostupnost. Oxerutin snižuje permeabilitu kapilár (snížením kapilární filtrace vody a mikrovaskulární permeability pro proteiny) a zvyšuje kapilární rezistenci. Tento účinek je způsoben zmenšením štěrbin mezi endoteliálními buňkami, modifikací interendoteliální matrix a zvýšenou adhezí endoteliálních buněk na mikrovaskulární stěnu. Na druhé straně brání aktivaci endoteliálních buněk a tvorbě adhezivních molekul a tím i adhezi leukocytů na vnitřní povrch žilní stěny.2 Oxerutin inhibuje agregaci erytrocytů a zvyšuje jejich deformabilitu, a zlepšuje tím mikrovaskulární perfuzi a okysličení kůže. Zpevňuje žilní stěnu, snižuje viskozitu krve3 a má rovněž antioxidační účinek.4 Tyto účinky ve svém souhrnu vedou ke zmenšení edému, zlepšují trofiku kůže, potlačují bolestivost a další příznaky CVI a ostatních stavů spojených se zvýšením lokální mikrovaskulární permeability. Srovnání účinků komponent oxerutinu ukázalo, že významnější úlohu než troxerutin (tri-HR) hrají tři další deriváty obsažené v oxerutinu: mono-HR (nejvýraznější antioxidační účinek4), di-HR (nejvíce snižuje propustnost endotelu5), a tetra-HR (zlepšuje biologickou dostupnost oxerutinové směsi6). Účinek oxerutinu přetrvává 4 - 6 týdnů od ukončení léčby.9 Při současné aplikaci kompresivní terapie má podávání oxerutinu aditivní účinek. Oxerutin se vyznačuje velmi dobrou snášenlivostí.

Farmakokinetika

Oxerutin se po perorálním podání dobře absorbuje ze střeva (zvýšená substituce mateřské molekuly rutinu hydroxylovými skupinami vede ke zvýšení jeho rozpustnosti ve vodě a ke zvýšení rezistence molekuly vůči bakteriální degradaci ve střevě); ve vysokém stupni je extrahován játry a podléhá enterohepatální recirkulaci. Absorbovaná látka se váže na bílkoviny tkání, odkud se postupně uvolňuje. Po perorálním podání dosahuje oxerutin vrcholové koncentrace v plazmě za 1 - 9 hodin a detekovatelné koncentrace se udržují po dobu 120 hodin. Eliminace probíhá především žlučí a močí. Oxerutin nepřechází přes hematoencefalickou bariéru. Přechod oxerutinu přes placentární bariéru a do mléka při laktaci je minimální. Po lokální aplikaci přípravku s obsahem oxerutinu ve formě gelu proniká účinná látka kůží, v dermis byla prokázána její přítomnost za 30 minut a v podkožní tukové tkáni za 2 - 5 hodin po aplikaci.

Klinické studie

Účinnnost a bezpečnost oxerutinu byla ověřena v řadě klinických randomizovaných, kontrolovaných studií.7-9 Jednou z nich je například multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie, do které byli zařazeni pacienti s chronickou žilní insuficiencí starší než 65 let.8 Studie trvala 6 měsíců, oxerutin byl podáván per os v denních dávkách 900 - 1 200 mg, rozdělených do 3 - 4 dílčích dávek. Výsledky ukázaly, že podávání oxerutinu vedlo (oproti placebu) k signifikantně výraznějšímu snížení edému dolních končetin, k poklesu objemu kotníku a lýtka, zmírnění křečí lýtek, pocitu tíže v nohou, pocitu neklidných nohou a výskytu ekzému v postižených oblastech dolních končetin. Porovnáváním účinnosti kombinace oxuretin/kompresivní léčba a samotné komprese se zabývala další, placebem kontrolovaná randomizovaná multicentrická studie trvající 19 týdnů,9 do níž byly zařazeny pacientky s CVI II. stupně. Po týdenní placebové fázi proběhla 12týdenní fáze léčby, ve které byly pacientky randomizovány na skupinu oxerutinu (2krát denně 500 mg p. o.) a skupinu placeba. Následovala 6týdenní fáze sledování. Všechny pacientky používaly bazální kompresivní terapii. V průběhu studie byl hodnocen opakovaně objem nohou a subjektivní příznaky pomocí vizuální analogové škály. Výsledky ukázaly, že terapie kombinující podávání oxerutinu s kompresivní léčbou je oproti samotné kompresi signifikantně účinnější, příznivý účinek oxerutinu u pacientů s chronickou žilní insuficiencí přetrvával 4 - 6 týdnů od ukončení léčby. Bezpečnost oxerutinu se nelišila od placeba. Autoři poukazují na vhodnost kombinace mechanického působení komprese s farmakologickým působením oxerutinu na mikrocirkulaci v postižené oblasti.

Indikace

Venoruton 300, Venoruton forte: Léčba edémů a dalších příznaků chronické žilní insuficience (jako jsou pocit unavených, těžkých, bolestivých nohou, otoky, pigmentace, křeče a parestezie nohou a pocit neklidných nohou), včetně chronické žilní insuficience v graviditě od 4. měsíce a v období kojení. Léčba posttrombotického syndromu, varikózní dermatitidy, lymfedému. Adjuvantní léčba při bércových vředech u pacientů s elastickou bandáží končetin, adjuvantní léčba u diabetické retinopatie (ke snížení mikrovaskulární hyperpermeability). Mírnění symptomů u hemoroidů. Prevence kožních a slizničních reakcí na radioterapii. Perorální přípravky jsou určeny dospělým, mladistvým a dětem od 12 let věku.
Venoruton gel: Léčba bolesti, edémů a pocitu těžkých nohou při chronické žilní insuficienci; bolesti a edémů traumatického původu (podvrtnutí, vymknutí, svalové zhmoždění); bolesti po skleroterapii při chronické žilní insuficienci. Přípravek je určen pro dospělé a děti od 6 let.

Kontraindikace, nežádoucí účinky, interakce

Podávání přípravků Venoruton je kontraindikováno při přecitlivělosti na složky přípravku a v 1. trimestru gravidity. Nežádoucí účinky, pokud se vyskytnou, jsou pouze mírné (kožní vyrážky, gastrointestinální obtíže - nauzea, zvracení, průjem, bolesti hlavy a návaly) a po přerušení léčby rychle odeznívají. Žádné interakce nejsou známy.

Dávkování a způsob podání

Venoruton je k dispozici ve formě tobolek s obsahem 300 mg oxerutinu (Venoruton 300, balení po 50 cps), tablet s obsahem 500 mg oxerutinu (Venoruton forte, balení po 30 tbl) a 2% gelu s obsahem 20 mg oxerutinu v 1 g gelu (Venoruton gel, balení po 40 mg).
Venoruton 300, Venoruton forte: dávkování se liší podle indikace: Chronická žilní insuficience, její komplikace a hemoroidy: 3krát až 4krát denně 1 cps Venorutonu 300 nebo 2krát denně 1 tbl Venorutonu forte do úplného vymizení příznaků. Poté může být léčba přerušena (úleva od příznaků obvykle přetrvává po dobu alespoň 4 týdnů od přerušení léčby) a při recidivě příznaků znovu zahájena podáváním stejných dávek, nebo je možno po úplném odeznění příznaků pokračovat v udržovací léčbě podáváním stejných dávek, popřípadě minimálních udržovacích dávek 2krát denně 1 cps Venorutonu 300 či 1krát denně 1 tbl Venorutonu forte. Adjuvantní léčba bércových vředů u pacientů s elastickou bandáží končetin: 2 cps Venorutonu 300 nebo 1 tbl Venorutonu forte 3krát denně. Lymfedém: 3 cps Venorutonu 300 ráno a v poledne a 4 cps večer nebo 2 tbl Venorutonu forte 3krát denně. Diabetická retinopatie: 2 až 3 cps Venorutonu 300 nebo 2 tbl Venorutonu forte 3krát denně. Prevence nežádoucích reakcí při radioterapii: 3krát denně 2 cps Venorutonu 300 nebo 3krát denně 1 tbl Venorutonu forte. Postrombotický syndrom/varikózní dermatitida: 1 tbl Venorutonu forte 2krát denně po dobu trvání obtíží. Kapsle i tablety se užívají během jídla a zapíjejí se trochou tekutiny.
Venoruton gel: Na postižené oblasti se nanese ráno a večer příslušné množství gelu a jemně se vmasíruje. Je-li třeba, může být ošetřené místo kryto okluzivním nebo elastickým obvazem; používá se po dobu trvání obtíží.

Literatura
1. Clement DL. Management of venous edema: insights from an international task force. Angiology 2000;51:13-17.
2. Janssens D, et al. Effects of hydroxyethylrutosides on hypoxia-induced activation of human endothelial cells in vitro. Br J Pharmacol 1996;118:599-604.
3. Schmid-Schoenbein H, et al. Effects of O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides on the microrheology of human blood under defined flow conditions. Vasa 1975;4:263-270.
4. Haenen GR, et al. The antioxidant properties of O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides of the flavonoid mixture Venoruton. Phleb Suppl 1(1993):10-17.
5. Kendall S, et al. Effects of hydroethylrutosides on the permeability of microvessels in the frog mesentery. Br J Pharmacol 1993;110:199-206.
6. Wermeille M, et al. O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides: chemical aspects. Phleb Suppl 1(1993):3-9.
7. De Jongste AB, et al. A double blind three center clinical trial on the short-term efficacy of O-(beta--hydroxyethyl)-rutosides in patients with post-thrombotic syndrome. Thromb Haemost 1989;62:826-829.
8. Maclennan WJ, et al. Hydroxyethylrutosides in elderly patients with chronic venous insufficiency: its efficacy and tolerability. Gerontology 1994;40:45-52.
9. Unkauf M, et al. Investigation of the efficacy of oxerutins compared to placebo in patients with chronic venous insufficiency treated with compression stockings. Arzneimittelforschung 1996;46:478-482.

Poznámka: Statut přípravků: léčivé přípravky, nejsou vázány na lékařský předpis. Částečná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz číselník VZP. Další přípravky se stejnou léčivou látkou: t.č. není žádný přípravek registrován SÚKL.