1.2.2003 Společnosti IBI, s .r. o., Sufex a Edukafarm uspořádaly v Praze koncem listopadu 2002 pracovní setkání odborníků kolem ?kulatého stolu?, kterého se zúčastnili prim. MUDr. Hana Benáková z Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha, MUDr. Renata Cífková, CSc., z Pracoviště preventivní kardiologie IKEM, Praha, doc. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha, MUDr. Tomáš Doležal z Farmakologického ústavu 3. LF UK a FN KV, Praha, prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc., z Nemocnice Na Homolce, Praha, MUDr. Viktor Kožich z Ústavu dědičných a metabolických poruch 1. LF UK, Praha, MUDr. Richard Krahulec, Slovakofarma, Praha, doc. MUDr. Hana Rosolová, CSc., z Centra preventivní medicíny FN, Plzeň, PharmDr. Josef Suchopár, Infopharm, Praha, a doc. MUDr. Aleš Žák, CSc., ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha.
Na programu byly současné možnosti farmakologického ovlivnění zvýšené koncentrace homocysteinu, prevence a léčba hyperhomocysteinémie v souvislosti s kardiovaskulárními chorobami.
Všechny účastníky diskuse přivítal PharmDr. Zdeněk Procházka, moderoval Mgr. Jaroslav Hořejší, MMV, Praha.

Bylo již odhaleno mnoho rizikových faktorů aterosklerózy a jejích klinických projevů v čele s ischemickou chorobou srdeční. V současnosti je jich známo více než 350 - trvale zůstávají v popředí dyslipidémie, hypertenze, kouření, diabetes. O jiných, např. o nepříznivém vlivu obezity a protektivním působení mírné konzumace alkoholu, se intenzivně diskutuje. K pěti nejzávažnějším se řadí také hyperhomocysteinémie (HHC).
Vysoké koncentrace homocysteinu sehrávají negativní úlohu v několika oblastech, tentokráte však byla pozornost věnována vztahu hyperhomocysteinémie k srdečním a cévním chorobám.
Souvislost mezi hyperhomocysteinémií (a samozřejmě homocystinurií) a zvýšeným rizikem cévních chorob s aterotrombotickou patogenezí byla poznána již před více než 30 lety. Postupně se pak podařilo objevit, že podkladem tohoto vztahu by mohly být především endoteliální dysfunkce, zbytnění medie a intimy cévní stěny, proliferace buněk hladké svaloviny, zvýšená rigidita cévní stěny a zvýšení prokoagulační aktivity. Dále se zjistilo, že terapie kyselinou listovou a vitaminy B6 a B12 dokáže koncentrace hymocysteinu snížit, a byla vyslovena hypotéza, že by takto bylo možno snižovat i riziko rozvoje aterosklerózy a jejích klinických projevů. Možnost ovlivnění kardiovaskulární prognózy substitucí těchto vitaminů se tedy dává do souvislosti s uvedenými riziky. Například v USA Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration - FDA) tuto substituci široce doporučuje. V současnosti probíhá několik rozsáhlých randomizovaných studií (CHAOS-2, SEARCH, NORVIT, PACIFIC, HOPE-2 a další), které předpoklad příznivého vlivu snížení koncentrace homocysteinu na kardiovaskulární prognózu dále zkoumají, jelikož je mnoho důvodů, proč se zvýšené koncentrace homocysteinu dostávají do popředí zájmu. Doposud bylo této problematice věnováno již téměř 2 000 publikovaných prací, které ukazují, že jde o významný marker poškození především mesenchymálních tkání. Tyto práce dokládají škodlivé účinky zvýšených koncentrací homocysteinu na řadu orgánových systémů.
Proto je výzkumné úsilí zaměřeno na hledání seriózních odpovědí na celou řadu dosud otevřených otázek. Jednak je to vyšetřování hodnot homocysteinu v rámci preventivních strategií, a dále použití účinných a bezpečných přípravků k prevenci a léčbě hyperhomocysteinémie.
Jedním z takových přípravků je i Kardioprotektin, určený k substituci kyseliny listové a vitaminů B6 a B12. Představovaný přípravek by měl být uveden na trh s maximální seriózností a zodpovědností. Jeho uvedení by zároveň mělo být podpořeno argumenty odrážejícími současný stav vědeckého poznání hyperhomocysteinémie.
Odborná diskuse byla proto zaměřena na následující okruh problémů:
- příčiny a patofyziologie hyperhomocystenémie a její vliv na orgánové systémy;
- charakteristika a klasifikace hyperhomocysteinémií a jejich genetické a biochemické aspekty;
- kardiovaskulární rizika hyperhomocysteinémie a její prevence a terapie z hlediska ovlivnění kardiovaskulární prognózy (panelová diskuse);
- zvážení možnosti realizace klinické survey s přípravkem Kardioprotektin.

K příčinám a patofyziologii hyperhomocysteinémie uvedl dr. Doležal, že již před 30 lety byla dána souvislost mezi hyperhomocysteinémií (a homocystinurií) a zvýšeným rizikem aterotrombotických cévních onemocnění. Tehdy se jednalo o pozorování dětí s homozygotní formou homocystinurie, které měly vysokou incidenci tromboaterogenního postižení cév (McCully,1969).
Dnes je hyperhomocysteinémie uznávaným nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních chorob. Ještě těsnější korelace mezi kardiovaskulární mortalitou a plazmatickou koncentrací homocysteinu je patrná u osob s již přítomnými rizikovými faktory, např. s diabetes mellitus 2. typu. Přibývá důkazů o vztahu mezi zvýšenou koncentrací homocysteinu a neurodegenerativními chorobami (Alzheimerovou nemocí a Parkinsonovou nemocí).
Víme, že homocystein je spojen se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem; množí se studie ukazující, že terapie kyselinou listovou a vitaminy B6 a B12 snižuje koncentrace homocysteinu, což je dáváno do souvislosti s příznivou kardiovaskulární prognózou zejména na úrovni aterosklerózy.
Homocystein vzniká demetyací aminokyseliny methioninu, která je bohatě zastoupena v potravě. Až 70 - 80 % homocysteinu je v oběhu přítomno ve vázané formě přes disulfidické můstky na plazmatické proteiny, především albumin (Hankey, Eikelboom,1999). Genetické i environmentální faktory ovlivňující koncentraci homocysteinu jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka  Faktory ovlivňující koncentraci homocysteinu
Vyšší věk
Mužské pohlaví
Menopauza
Životní styl: kouření, zvýšená konzumace kávy a alkoholu
Léky: carbamazepin, fenytoin, methotrexat, theofylin, ciclosporin A, metformin
Genetické defekty
- deficit 5,10-methylentetrahydrofolátreduktázy
- deficit cystathion-beta-syntázy
Nutriční deficit kyseliny listové,vitaminu B6,vitaminu B12
Onemocnění: perniciózní anémie, atrofická gastritida, renální selhání, hypothyreóza, psoriáza

Jako hyperhomocysteinémie je definována koncentrace homocysteinu vyšší než 14 mmol/l. Koncentrace vyšší než 10,2 mmol/l je spojena s dvojnásobně vyšším kardiovaskulárním rizikem (Graham et al.,1997). Prevalence hyperhomocysteinémie je odhadována na 5 %, mezi osobami s kardiovaskulárními chorobami je to však mnohem více (13 - 47 %) (Malinow et al.,1998).
K mechanismům, které jsou podkladem toxického účinku homocysteinu v kardiovaskulárním systému, patří především endoteliální dysfunkce, zbytnění medie a intimy cév, proliferace hladkých svalových buněk, rigidita cévní stěny a prokoagulační aktivita (Mangoni, Jackson, 2002).
Dnes je již k dispozici dostatek důkazů z epidemiologických studií (průřezové studie a studie případů a kontrol) o vztahu mezi hyperhomocysteinémií a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Metaanalýza 27 retrospektivních observačních studií s více než 4 000 osobami ukázala, že hyperhomocysteinémie je spojena se zvýšeným výskytem fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod (poměr šancí [odds ratio - OR]: 1,4; 95% interval spolehlivosti [confidence interval - CI]:1,5 - 1,9), cerebrovaskulárních příhod (OR: 2,5; 95% CI: 2,0 - 3,0) a postižení periferních cév (OR: 6,8; 95% CI: 2,9 - 15,8) (Boushey et al.,1995).
Výsledky prospektivních studií již nejsou tak jednoznačné, přesto 20 studií ukazuje statisticky významný vztah mezi hyperhomocysteinémií a kardiovaskulárními chorobami.
Nedávno publikovaná metaanalýza 30 prospektivních či retrospektivních studií s celkovým počtem 5 073 ischemických srdečních příhod a 1 113 cévních mozkových příhod ukázala, že pacienti s koncentrací homocysteinu o 25 % nižší, než je průměrná hodnota, mají o 11 % (OR: 0,89; 95% CI: 0,83 - 0,96) nižší riziko ischemické srdeční příhody a o 19 % (OR: 0,81; 95% CI: 0,69 - 0,95) nižší riziko cévní mozkové příhody (2002).
Hyperhomocysteinémie vykazuje také těsnou vazbu ke kardiovaskulární prognóze pacientů v pokročilé fázi renálního selhání. Pacienti s koncentrací homocysteinu v horním kvartilu mají třikrát až čtyřikrát vyšší riziko fatální či nefatální kardiovaskulární příhody. Také jiné studie s pacienty na dialýze či po transplantaci ledviny ukazují korelaci mezi hyperhomocysteinémií a kardiovaskulárním rizikem (Bostom et al.,1997).
Vztah mezi koncentrací homocysteinu a funkcemi centrálního nervového systému a patogenezí Alzheimerovy nemoci a Parkinsonovy nemoci je v poslední době předmětem intenzivního výzkumu.
Experimentální studie s kultivovanými neurony například ukazují, že homocystein potencuje neurotoxicitu beta-amyloidu. V prospektivní observační studii s 1 092 pacienty byla zvýšená plazmatická koncentrace homocysteinu spojena s dvojnásobným rizikem vzniku Alzheimerovy nemoci (Seshadri et al., 2002).

Vliv podávání kyseliny listové, vitaminu B6 a B12

Z klinických studií vyplývá, že kyselina listová v denních dávkách 0,5 až 5,7 mg po dobu 4 týdnů snižuje koncentraci homocysteinu přibližně o 25 %. Nebyl dosud prokázán přínos zvýšení dávky nad tuto hranici. Dalšího 7% poklesu je dosahováno přidáním vitaminu B12 (0,02 - 1 mg denně) (Folsom et al.,1998).
Suplementace vitaminem B6 v denních dávkách 50 až 250 mg není příliš účinná ve snižování hyperhomocysteinémie, brání však jejímu vzniku po zvýšeném příjmu methioninu (Franken et al.,1994).
Dvanáctitýdenní podávání vitaminu B6 (250 mg denně) a kyseliny listové (5 mg denně) pacientům s periferní ICHS účinně snížilo koncentrace homocysteinu a také koncentrace von Willebrandova faktoru a trombomodulinu (Mangoni, Jackson, 2002).
U pacientů po infarktu myokardu s angiograficky prokázanou ICHS snižovaly vitamin B12 (1 mg denně) a kyselina listová (5 mg denně) podávané po dobu 8 týdnů plazmatický homocystein a zvýšily vazodilataci závislou na endotelu (Chambers et al., 2000).
Nedávno byly publikovány výsledky randomizované, placebem kontrolované, dvojitě slepé šestiměsíční klinické studie, která ukázala, že suplementace kyselinou listovou (1 mg/den), vitaminem B12 (400 mg/den) a vitaminem B6 (10 mg/den) snižuje riziko restenózy po koronární angioplastice (Schnyder et al., 2001; Schnyder et al., 2002).
Závěrem lze říci, že vedle již dostatečně prokázaného přínosu suplementace kyseliny listové u těhotných žen s následným snížením rizika defektů neurální trubice se pro terapeuticko-nutriční postupy snižující koncentraci homocysteinu otevírají nové perspektivy. Vztah mezi hyperhomocysteinémií a kardiovaskulárním rizikem byl opakovaně potvrzen, a kyselina listová a vitamin B6 příznivě ovlivňují endoteliální funkce. Objevují se první studie, v nichž se ukazuje příznivý vliv snížení koncentrací homocysteinu na prognózu pacientů po angioplastice. V současnosti, jak již bylo uvedeno, probíhá několik dalších velkých randomizovaných klinických studií (CHAOS-2, NORVIT, PACIFIC, VITATOPS) ověřujících předpoklad příznivého vlivu snížení koncentrace homocysteinu na kardiovaskulární prognózu.

Charakteristice a klasifikaci hyperhomocysteinémií a jejich genetickým a biochemickým aspektům se věnoval dr. Kožich. Především upozornil na vrozené neovlivnitelné faktory homocysteinémie. Při hodnocení homocysteinémie vycházel z klasického dělení:

< 15 mmol/l - normální hodnoty;
15 - 30 mmol/l - mírná hyperhomocysteinémie;
30 - 100 mmol/l - středně závažná hyperhomocysteinémie;
> 100 mmol/l - těžká hyperhomocystinémie.

K příčinám hyperhomocysteinémií patří nejrůznější kombinace faktorů endogenních (genetické a ostatní endogenní faktory, jako je renální insuficience) a exogenních, které byly v poslední době velmi intenzivně studovány (životní styl, přísun některých vitaminů a proteinů, pití kávy atd.).
Pole ke studiu genetického základu těchto poruch se otevřelo díky pozorováním týkajícím se různých defektů v souvislosti jednak s homocystinurií, jednak s těžkou hyperhomocysteinémií.
Při genové mutaci 677C-T dochází ke změně enzymové struktury a následkem toho ke zpomalenému odbourávání homocysteinu, který tak může déle toxicky působit na cévní endotel. Stejné zpomalení enzymových pochodů působí i nedostatek vitaminu B12, který je nezbytný jako koenzym methioninsyntázy při remetyaci. Existuje názor, že cyklus methioninu neslouží pouze k produkci metyových skupin, ale také k produkci cysteinu jako významného prekursoru tzv. zametačů volných kyslíkových radikálů.
Už v roce 1962 byli popsáni první dva pacienti (v Irsku a USA) s mentální retardací a vrozenými vývojovými vadami. Během velmi krátké doby (už v roce 1964) byl znám primární genetický defekt - deficit cystathionin-beta-syntázy. Byl to vůbec první popis tohoto těžkého enzymového deficitu, který je autosomálně recesivní. Osoba trpící tímto postižením je homozygot. Postupně se objevily další typy homocystinurie v remetyační cestě. Všechny tyto homozygotní enzymové autosomálně recesivní defekty vedou k velmi těžké hyperhomocysteinémii.
Defekty v remetylaci homocysteinu jsou velmi vzácné poruchy, ale o to zajímavější jsou z hlediska výzkumného a poznávacího, neboť přispívají k pochopení mechanismů postižení. Za zmínku přitom stojí, že postižení kardiovaskulárního systému nemá vždy formu akcelerované aterosklerózy - pokud jsou přítomny změny, spíše než o lipoidní pláty jde o ztluštění medie, narušení lamina elastica, a především o tromboembolické příhody.
Bylo opakovaně prokázáno, že většina pacientů trpících aterosklerózou má též zvýšenou koncentraci homocysteinu, ale to ještě samo o sobě nedokazuje, že by homocystein byl kauzálním faktorem aterosklerózy. Jinak řečeno, epidemiologická asociace ještě není důkazem kauzality. Ukázala to i metaanalýza 30 prospektivních studií, publikovaná v říjnu 2002 v časopise JAMA. Je dokonce stále ještě možné i to, že zvýšené koncentrace homocysteinu představují epifenomén, tedy že mohou být sekundárním důsledkem generalizovaného postižení cévní stěny zánětlivého charakteru. Pro důkaz kauzality je nutno vzít v úvahu zvířecí modely, tkáňové kultury a genetické studie, které mají velkou výhodu - genotyp se totiž v důsledku zvýšení homocysteinu nemění.
Je vhodné použít příklad osob celoživotně vystavených endogenním koncentracím homocysteinu zvýšeným o 2 - 3 mmol/l. Epidemiologické studie pátrající po vztahu k ICHS ukázaly konkrétní výsledky - někteří hovořili o protektivní, jiné o škodlivé úloze, jiní nezjistili žádnou souvislost. Nedávno provedená metaanalýza 40 studií (včetně jedné české) s téměř 12 000 pacienty s ICHS a téměř 13 000 kontrolními osobami ukázala, že celkové OR činí 1,16 - jinak řečeno, u homozygotů celoživotně vystavených koncentraci homocysteinu zvýšené o 2 mmol/l je riziko ischemické choroby srdeční vyšší o 16 %.
Závěrem tedy lze říci, že u těžkých hyperhomocysteinémií, kde závažnost mutace vede až k inaktivaci příslušného proteinu, je velmi jednoduché prokázat kauzalitu a objasnit její mechanismus. U mírné hyperhomocysteinémie jsou k objasnění eventuální kauzality nutné velké soubory a dlouhodobé studie - na výsledky si proto budeme muset určitou dobu počkat.

Panelovou diskusi, jejímž tématem byla kardiovaskulární rizika hyperhomocysteinémie, její prevence a terapie z hlediska ovlivnění kardiovaskulární prognózy, otevřel Mgr. Hořejší otázkou, zda uvedené 16% zvýšení rizika ICHS u osob s mírnou hyperhomocysteinémií lze až do ukončení velkých studií považovat za epifenomén, anebo již za potenciální rizikový faktor.
Jako první vyslovil prof. Hyánek své přesvědčení, že ?nevšímat? si homocysteinu dnes již nelze, protože je to nezdůvodnitelné a nepřijatelné z medicínského i etického hlediska. V Nemocnici Na Homolce se lékaři pokoušejí snižovat koncentrace homocysteinu u pacientů již po dobu pěti let. Dnes je v evidenci a v léčení již více než 120 pacientů po čtyřech či pěti bypassech, kteří jsou bez valných výsledků léčeni řadou léků. Podáváním směsi kyseliny listové a vitaminů B6 a B12 se skutečně daří jejich stav - přestože jde o pacienty často velmi zoufalé - zlepšovat. Lze říci, že zvýšené koncentrace homocysteinu (nad 15 mmol/l u žen, nad 20 mmol/l u mužů) se nacházejí zhruba u každého čtyřicátého pacienta a plně opravňují zahájení léčby.
(Rutinní vyšetření homocysteinu se provádí kromě Nemocnice Na Homolce i na dalších pracovištích, např. v České Lípě, v Hradci Králové, v Brně i jinde). O významu hyperhomocysteinémie jako rizikového faktoru, podobně jako o mnoha jiných, se mnoho diskutovalo. Dnešní pohled je mnohem střízlivější, byť uváděné 16% zvýšení rizika lze srovnat např. s rizikem hyperfibrinogenémie.
Dr. Kožich připomněl, že hypotéza, že by zvýšená koncentrace homocysteinu mohla být pouze sekundárním důsledkem generalizovaného zánětlivého postižení cévní stěny, nebyla podložena žádnými důkazy. Nové studie na geneticky manipulovaných zvířatech naopak přinášejí výsledky podporující představu o kauzální roli homocysteinu. Podle některých názorů to může být epifenomén nedostatku folátů, které mohou působit antioxidačně - přímá vazba zde tedy být nemusí.
Doc. Rosolová uvedla, že tato otázka je stále otevřená a zasluhovala by klinický výzkum. Ona a její spolupracovníci sledovali na plzeňském pracovišti asi 500 osob z běžné populace a poté i pacienty podobné, jaké má v péči prof. Hyánek v Nemocnici Na Homolce, a dospěli k podobným závěrům. Podávali substitučně foláty pacientům s různými projevy aterosklerózy. Dosáhli nejen poklesu hyperhomocysteinémie, hyperfibrinogenémie a zlepšení koagulačního stavu, ale navíc i zlepšení funkce endotelu.
Sledovali rovněž sedmdesát osob z běžné populace, u nichž změřili inzulinovou rezistenci. U osob se zvýšenou inzulinorezistencí očekávali vyšší koncentraci homocysteinu. Výsledek však překvapil - koncentrace homocysteinu byly ve skutečnosti nižší. Tuto skutečnost bylo možné vysvětlit buď vyšším příjmem stravy bohaté na foláty, anebo vyšším vylučováním. Výsledky však zůstávají statisticky významné.
Otázky homocysteinémie u diabetiků nejsou zcela jasné, proto údaje doc. Rosolové jsou vítanými zkušenostmi, jak zdůraznil prof. Hyánek.
Dr. Kožich dále hovořil o tom, že foláty nejen snižují koncentraci homocysteinu, ale také prokazatelně upravují endoteliální dysfunkci u pacientů s poruchami lipidového metabolismu. To může být způsobováno i mechanismy závislými nikoli na homocysteinu, ale na NO-syntáze.
V současnosti existuje několik nových rizikových faktorů aterosklerózy a ICHS. Zvýšené koncentrace homocysteinu k nim nesporně patří. Dosud nejsou známy odpovědi na otázky, jak a co je třeba léčit. Doc. Češka upozornil na hormonální substituční léčbu u žen po menopauze, která na rozdíl od původních předpokladů nevedla k poklesu, ale spíše ke vzestupu kardiovaskulární morbidity a mortality. Dále poukázal na užívání antioxidačních vitaminů, jejichž přínos intervenční studie neprokázaly.
Dr. Cífková k tomu dodala, že hyperhomocysteinémie je nesporně spjata se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. S homocysteinem jsme dnes v situaci, v jaké jsme byli před 30 lety s hypercholesterolémií. Substitucí folátů a následným snížením koncentrace homocysteinu lze pacientům zřejmě skutečně pomoci a snížit jejich kardiovaskulární riziko. Situace zde však může být obdobná jako u antioxidačních vitaminů - strava bohatá na vitaminy v přírodní formě protektivní účinky má, kdežto substituce vitaminů ve studiích očekávaný výsledek nepřinesla.
J. Suchopár doplnil, že každá problematika, kde nemáme v rukou jasný důkaz, je jistě složitá. Jednoznačné důkazy však chybí v celé řadě oblastí, a to dokonce i u léků s velkou a dynamicky se rozvíjející spotřebou. Zatím nevíme, jaké případné nežádoucí účinky bude mít hromadné podávání coxibů. Suplementace vitaminy rozpustnými ve vodě se však s největší pravděpodobností rovná jistotě, a nepřináší tudíž žádné riziko.
Dr. Doležal nesouhlasil se srovnáním hormonální substituční léčby s léčbou foláty, jak uvedl dr. Češka. Biologické účinky substituce folátů a estrogenů jsou zcela odlišné. Hyperhomocysteinémie zvyšuje kardiovaskulární riziko a hodnoty homocysteinu jsou užitečnými markery rizika. Kombinace folátu a vitaminů B6 a B12 hyperhomocysteinémii snižují. Zatím není známo, do jaké míry snižuje podávání uvedené kombinace a pokles homocysteinu kardiovaskulární riziko a zlepšuje kardiovaskulární prognózu. Je tedy jen logické, že probíhající prospektivní intervenční studie s více než 10 000 pacienty jsou navrženy tak, aby to buď vyvrátily, nebo prokázaly.
Dr. Kožich připomněl, že při podávání folátů je třeba vždy brát v úvahu, zda nedojde k maskování deficitu vitaminu B12. Rovněž popřel, že vyšší dávky folátů (10 mg/den) mohou vést ke karcionogenezi. Upozornil na doporučení American Heart Association, že měření homocysteinu se nemá užívat v celopopulačním screeningu a má být vyhrazeno pro vysoce rizikové pacienty.
Nelze posílat domů bez léčby pacienty s prokázanou homocysteinémií vyšší než 30 mmol/l - pacienty s ICHS a po několika bypassech, ženy do 40 let s antikoncepcí, nemocné na hemodialýze s homocysteinem kolem 50 mmol/l, dětské pacienty s kostní dysplazií a vysokým homocysteinem (Hyánek).
Dvě nedávno dokončené studie prokázaly, že u pacientů po PTCA snížila suplementace trojkombinací folát + B6 + B12 až o 50 % riziko restenóz (Doležal).
Z dalších vhodných indikací pro léčbu hyperhomocysteinémie (Cífková, Žák) byla uvedena chronická renální insuficience. Ve studii, která sledovala pacienty s renální insuficiencí, se hyperhomocysteinémie jevila jednoznačně jako nejvýznamnější metabolický rizikový faktor, dokonce ještě významnější než diabetes. Zdá se tedy, že postupně budou přibývat vedle retrospektivních také prospektivní studie, v nichž bude hyperhomocysteinémie prokázána jako rizikový faktor tam, kde je již přítomen patologický terén - ateroskleróza, autoimunitní onemocnění typu lupus erythematodes, manifestní ICHS apod.
Další zajímavou skupinou pro sledování by mohli být pacienti léčení fibráty, jež zvyšují koncentrace homocysteinu (Rosolová).

O možnosti provedení studie s přípravkem Kardioprotektin hovořil dr. Krahulec.
Firma Sufex přípravek vyvinula, firma Léčiva jej vyrábí a firma IBI již nyní uvádí na trh Kardioprotektin, který obsahuje tři látky v dávce, jež je farmakologicky nejen významná a účinná, ale zároveň natolik bezpečná, že MZČR mohlo tento přípravek schválit jako potravinový doplněk k volnému prodeji. Je nutno uvážit:
- komu a s jakým zdůvodněním jej doporučovat a nabízet;
- jak informovat lékaře/lékárníky/pacienty/veřejnost jako celek;
- co je a co není vědecky odůvodněné a etické o něm říkat či neříkat;
- jaké naděje lze nebo nelze vyvolávat;
- co je možné užívat v jeho propagaci, aby to bylo v souladu se současnými poznatky a názory odborné veřejnosti.

Kombinace látek v přípravku Kardioprotektin je svým složením i dávkami totožná s přípravkem užitým ve studii HOPE nebo s přípravkem volně prodejným v Kanadě, kde se titruje jeho účinek u vysoce rizikových pacientů (Cífková). Prokazatelně lze říci, že tato kombinace jednoznačně snižuje vysokou koncentraci homocysteinu, jež patří ke kardiovaskulárním rizikovým faktorům (Doležal).
Prof. Hyánek znovu upozornil na pacienty v mladém věku ležící na koronární jednotce po infarktu myokardu s nízkými koncentracemi cholesterolu, ale vysokým homocysteinem, jejichž stav se po podání vitaminové směsi zlepšil. Připomněl také, že ve Framinghamské studii podávali výzkumníci tuto kombinaci v kardiovaskulární prevenci a dosáhli poklesu výskytu tromboembolických komplikací o 50 %.
Doc. Rosolová doporučila dlouhodobé testování u zdravých dobrovolníků jako prevenci aterosklerózy.
Mgr. Hořejší vznesl otázku, komu vlastně by se terapie měla podávat - zda diabetikům s dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem, osobám s již manifestní ICHS, po prodělané kardiovaskulární příhodě, s chronickou renální insuficiencí? anebo zda se bude uvažovat o celoplošné primárně preventivní intervenci.
Doc. Rosolová doporučila sledovat spíše zdravou populaci, zatímco dr. Cífková doporučovala v první fázi vybrat vysoce rizikové osoby, které by musely mít veškerou potřebnou standardní léčbu v duchu současných doporučení, a navíc by buď dostávaly, nebo nedostávaly takovýto přípravek. A protože nemocní mají dnes díky statinům a inhibitorům ACE významně lepší prognózu a přežívají významně déle, musela by to být studie dostatečně dlouhodobá a zahrnout velký počet pacientů. Snazší by proto asi bylo provést intervenční studii u osob s chronickou renální insuficiencí, kde je riziko kardiovaskulárních komplikací ještě vyšší než u osob s vysokým rizikem kardiovaskulárním, jak byly definovány ve studii HOPE-2.
Dr. Krahulec upozornil, že Kardioprotektin není lék, nýbrž potravinový doplněk. Proto je lépe hovořit o populační survey, sledující dopad této intervence na populaci, aby bylo možno prokázat účinek této kombinace.
Dr. Doležal navrhoval spíše nalézt nějaký zajímavý marker endoteliální dysfunkce, který zatím nikdo nesledoval, a zaměřit se na možnost jeho ovlivnění.
Doc. Češka upozornil na vzestup homocysteinu po fibrátech a snížení jeho hodnot po užití kombinace uvedených vitaminů.
Pokud jde o ?message? pro veřejnost, pak by podle doc. Rosolové snad bylo možno říci, že tento přípravek snižuje koncentraci homocysteinu jako jednoho z rizikových faktorů aterosklerózy a kardiovaskulárních chorob. Doc. Rosolová také uvítala, že se dostává na trh přípravek s nižší dávkou kyseliny listové, neboť dávka 5 mg, jež byla až dosud používána, je příliš vysoká. Proto by tuto alternativu by bylo třeba doporučit lékařům v širším měřítku.
Mgr. Hořejší uzavřel diskusi konstatováním, že položené otázky i problémy byly zodpovězeny. Zároveň byla naznačena cesta v podobě návrhu ?message? pro lékaře, lékárníky, pacienty i veřejnost. Byl dán rovněž návrh k provedení survey (studie) jednak ve vzorku zdravé populace, jednak u některé z rizikových skupin, což ovšem nijak neomezuje používání Kardioprotektinu především u pacientů se zvýšenou koncentrací homocysteinu, respektive v situacích, kdy lze hyperhocysteinémii předpokládat (ateroskleróza, ischemická choroba srdeční). Kardioprotektin je možno doporučit také u všech osob užívajících léky snižující koncentrace krevních lipidů (statiny, fibráty), jelikož tyto léky koncentraci homocysteinu zvyšují.

wi