29.1.2003 Jedným z prvých úspechov modernej kardiovaskulárnej terapie bol objav a zavedenie beta-blokátorov (BB) do terapeutickej praxe. Začiatkom 60. rokov minulého storočia bol syntetizovaný prvý BB - pronethanol. Pôvodným predpokladom použitia BB bola liečba anginy pectoris, v roku 1964 sa potvrdil ich antihypertenzný účinok (propranolol). Koncom 80. rokov boli BB považované mnohými lekármi za zastaralé lieky, ale klinické štúdie terapie chronického srdcového zlyhania ukázali, že ešte zďaleka nie sú známe všetky ich pozitívne účinky.

Blokátory beta-adrenergných receptorov sú nejednotnou farmakologickou skupinou. Podľa väzby na receptory beta1 a beta2 sa BB rozdeľujú na:
- neselektívne (metipranolol, propranolol, nadolol, timolol, sotalol);
- kardioselektívne (metoprolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol);
- neselektívne s vnútornou sympatomimetickou aktivitou ISA (intrinsic sympathomimetic activity) (pindolol, oxprenolol, bopindolol);
- kardioselektívne so slabou vnútornou sympatomimetickou aktivitou (acebutolol, celiprolol, xamoterol).
Niektoré BB majú aj vazodilatačný účinok (bucindolol, carvedilol, labetalol). Kardioselektívne BB majú len minimálny vplyv na bronchodilatáciu, vazodilatáciu a glykogenolýzu. O farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostiach rozhoduje aj rozpustnosť jednotlivých BB v tukoch.
BB patria okrem diuretík k liekom prvej voľby v terapii hypertenzie. Mechanizmus ich pôsobenia v liečbe hypertenzie je komplexný: BB majú centrálne beta-sympatolytický účinok, potlačujú výdaj renínu, zmenšujú venózny návrat a plazmatický objem, majú schopnosť zmeniť nastavenie baroreceptorov, stimulujú tvorbu vazodilatačných prostaglandínov, zvyšujú produkciu antinukleárneho faktora (ANF), blokujú beta-receptory a znižujú presorickú odpoveď na katecholamíny pri strese a námahe. Maximálny antihypertenzný účinok BB sa dosahuje po 2 - 3 týždňoch terapie. BB je možné kombinovať s väčšinou ostatných antihypertenzív (diuretiká, alfa-sympatolytiká, dlhodobo pôsobiace blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, inhibítory ACE), alebo s vazodilatačnými látkami (endralazín, dihydralazín). BB znižujú kardiovaskulárnu a cerebrovaskulárnu morbiditu a mortalitu hypertonikov.
Mnohé klinické štúdie potvrdili kardioprotektívny účinok BB (ochrana myokardu proti katecholamínovej toxicite, pokles stimulácie iných neurohumorálnych systémov zapríčiňujúcich vazokonstrikciu, zníženie spotreby kyslíka v myokarde, antiarytmický účinok, úprava denzity beta-receptorov - up regulácia, negatívne chronotropný účinok spôsobujúci predĺženie diastoly, a tým následné zlepšenie subendokardiálneho prekrvenia, zlepšenie tenzie myokardiálnej steny, obnova fyziologickej reflexnej kontroly srdca a krvného obehu), ktorý sa s výhodou využíva u pacientov s ischemickou chorobou srdca, a najmä u pacientov po infarkte myokardu. Podávanie BB pomáha dosiahnuť výrazné zníženie výskytu reinfarktov, náhlej smrti a zníženie celkovej mortality. BB redukujú frekvenciu anginóznych záchvatov a zvyšujú anginózny prah (v monoterapii, prípadne v kombinácii s nitrátmi alebo blokátormi vápnikových kanálov). BB sa v súčasných klinických študiach stali široko sledovanými liekmi na terapiu srdcového zlyhania. Výhodou BB je preventívne pôsobenie proti vzniku remodelácie ľavej komory srdca a schopnosť zvrátiť už vzniknutú remodeláciu. Z farmakoekonomického hľadiska patria (okrem diuretík) k najvýhodnejším liečivám.
Medzi kardioselektívne BB patrí aj bisoprolol (Bisocard 5 a Bisocard 10, ICN).

Charakteristika

Bisoprolol patrí do skupiny kardioselektívnych BB. V terapeutických dávkach nemá žiadnu ISA ani klinicky relevantnú membránu stabilizujúcu aktivitu (MSA). Krvný tlak znižuje poklesom ejekčnej frakcie, poklesom krvného prúdu periférnymi cievami ako aj inhibíciou uvoľňovania renínu obličkami. Zníženie frekvencie a kontrakcie srdca, a tým zníženie spotreby kyslíka myokardom je pozitívnym účinkom pri angine pectoris prítomnej pri ischemickej chorobe srdca. beta1 selektivita pokrýva celú šírku terapeutického rozmedzia.
Bisoprolol dosahuje maximálny účinok 3 - 4 hodiny po perorálnom podaní. Výsledkom 10 - 12-hodinového polčasu bisoprololu je jeho 24-hodinová účinnosť. Bisoprolol nemá výrazný negatívne inotropný efekt. Pri akútnom podaní bisoprolol znižuje frekvenciu srdca a ejekčný objem, a tým srdcový výdaj. Pri chronickom podávaní sa znižuje periférna rezistencia, na začiatku zvýšená. Maximálna antihypertenzná účinnosť bisoprololu sa dosiahne po 2 týždňoch.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa bisoprolol z gastrointestinálneho traktu kompletne absorbuje. Potrava nemá na absorpciu vplyv. Biodostupnosť bisoprololu je 80 - 90 %. Liek sa v nízkej miere metabolizuje first-pass efektom (približne 10 %). Asi 30 % liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy. Maximálna plazmatická koncentrácia po perorálnom podaní sa dosiahne za 2 - 4 hod. Polčas bisoprololu je 9 - 12 hodín. U starších pacientov môže byť o niečo dlhší, najmä u pacientov s poškodením obličiek.
Konštantná koncentrácia bisoprololu v krvnej plazme sa dosiahne za 5 dní (ak sa liek podáva raz denne).
Bisoprolol sa vylučuje obličkami. Približne 50 % podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom, zvyšok sa vylúčia vo forme inaktívnych metabolitov. Menej ako 2 % dávky sa vylúči stolicou. Bisoprolol sa metabolizuje v pečeni pomocou cytochrómu P-450. Farmakokinetika u pacientov s poškodenými renálnymi funkciami: ak klírens kreatinínu je nižší ako 40 ml/min, polčas bisoprololu je 3-krát dlhší v porovnaní s pacientami bez poškodenia obličiek. Farmakokinetika bisoprololu u pacientov s poškodenými pečeňovými funkciami: polčas bisoprololu u pacientov s cirhózou pečene je 8 - 21 hodín.

Klinické štúdie

Účinnosť bisoprololu v liečbe hypertenzie a ischemickej choroby srdca sa preukázala v niekoľkých klinických pokusoch pred viac ako 20 rokmi. V klinických kontrolovaných štúdiách bolo potvrdené, že účinnosť 10 mg bisoprolol fumarátu denne je porovnateľná so 100 mg atenololu, 100 mg metoprololu alebo 160 mg propranololu. V súčasnej dobe sa citujú a diskutujú výsledky dvoch randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdií, v ktorých bol bisoprolol podávaný pacientom s chronickým srdcovým zlyhaním (táto diagnóza patrí k indikáciam niektorých BB). V štúdii CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) viedlo užívanie bisoprololu k zníženiu mortality, k zlepšeniu funkčnej triedy pacientov a redukcii nutnosti hospitalizácie. V podskupine pacientov bez prekonaného IM (predpokladaná neischemická etiológia chronického srdcového zlyhania) bol pokles mortality o 25 % vyšší v porovnaní s placebom.
Do štúdie CIBIS II bolo zaradených 2 647 pacientov vo veku 18 - 80 rokov so srdcovým zlyhaním NYHA III a IV a ejekčnou frakciou pod 35 %; polovica pacientov trpela aj ischemickou chorobou srdca. Bisoprolol bol podávaný v dávke postupne sa zvyšujúcej až na 10 mg/deň. Počas priemernej doby sledovania 1,4 roka poklesla celková mortalita pacientov v skupine liečenej bisoprolom (v porovnaní s placebovou skupinou) o 32 %, výskyt náhlej smrti bol nižší o 45 % a nutnosť hospitalizácie sa znížila o 30 %. Užívanie bisoprololu tak zachránilo život jedného pacienta v pomere na 25 liečených počas 1 roku. Štúdia bola pre očividné a jasné výsledky z etických dôvodov v marci 1998 prerušená, aby sa pacientom zaradeným do placebovej skupiny neodopieral účinný liek. Čiastkové analýzy ukázali, že bisoprolol mal vyšší účinok na zníženie mortality u podskupiny pacientov s ICHS.

Indikácie

Arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca (angina pectoris).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na bisoprolol alebo iné komponenty lieku, srdcová nedostatočnosť, kardiogénny šok, blokáda srdca (II. alebo III. stupeň atrioventrikulárnej blokády), syndróm chorého sínusu, závažná sinoatriálna blokáda, bradykardia pod 50 pulzov/min pred začiatkom liečby, hypotenzia (systolický krvný tlak menej ako 90 mm Hg), tendencia k bronchospazmom (bronchiálna astma, obštrukčná choroba pľúc), závažné štádium periférnej cirkulačnej nedostatočnosti a pri súbežnom podávaní inhibítorov MAO (výnimka: inhibítory MAO-B). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s metabolickou acidózou. Pacientom s psoriázou v osobnej alebo rodinnej anamnéze by mali byť BB (t. j. Bisocard) predpisované len po dôkladnom zistení prínosu oproti riziku. Pacientom s feochromocytómom sa nesmie podávať Bisocard bez blokády alfa-receptorov. Dávkovanie musí zohľadňovať poškodenie funkcie pečene a obličiek. Neodporúča sa podávať tehotným a dojčiacim ženám. Nepodáva sa deťom.

Nežiaduce účinky

Na začiatku liečby sa môžu občas vyskytnúť poruchy centrálneho nervového systému, napríklad únava, závraty, bolesť hlavy, poruchy spánku, živé sny a psychické poruchy (t. j. depresívna nálada, zriedkavo halucinácie). Tieto symptómy sú zvyčajne mierne a vymiznú spravidla v priebehu dvoch týždňov od začatia liečby. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť poruchy zraku, znížená lakrimácia. Príležitostne sa môžu vyskytnúť zníženie tlaku krvi pri zmene polohy z ľahu do stoja, bradykardia, atrio-ventrikulárne prevodové poruchy, vznik srdcového zlyhania s periférnymi edémami, kožné reakcie, napr. svrbenie, zriedkavo flush, exantém.

Interakcie

Bisocard môže zvyšovať účinok iných súčasne podávaných antihypertenzných látok. Súbežná liečba s rezerpínom, alfa-metyldopou, klonidínom, digitalisom a guanfacínom môže vyvolať nadmerný pokles frekvencie srdca. Simultánne užitie Bisocardu a sympatomimetických látok (napr. prítomných v antitusikách, nazálnych a očných kvapkách) môže znižovať účinnosť Bisocardu. Antihypertenzný účinok Bisocardu môže byť zvýšený pri súčasnej liečbe blokátormi kalciového vstupu nifedipínového typu. Pri súčasnom podávaní Bisocardu s blokátormi kalciového vstupu verapamilového alebo diltiazemového typu alebo inými antiarytmikami sa odporúča časté monitorovanie pacienta. BB môžu zvyšovať účinok inzulínu a perorálnych antidiabetík, a tak maskovať príznaky hypoglykémie.

Dávkovanie a spôsob užívania

Dávkovanie určí lekár každému pacientovi individuálne. Počas liečby musí byť pacient pod lekárskym dozorom. Liek sa podáva 1-krát denne 5 mg. Pri miernych formách hypertenzie (WHO stupeň I, diastolický tlak pod 105 mm Hg) stačí dávka 2,5 mg bisoprololiumfumarátu (pol tablety Bisocard 5 mg). Ak je potrebné, môže byť dávka zvýšená na 1 tabletu Bisocard 10 mg (10 mg bisoprololiumfumarátu) raz denne. Ďalšie zvýšenie dávky je možné len vo výnimočných prípadoch. U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene a obličiek nie je úprava dávky potrebná. U pacientov s terminálnou renálnou insuficienciou (clearance kreatinínu <0,33 ml/s) a pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesmie prekročiť dávka 10 mg bisoprolol fumarátu. Vo všetkých prípadoch by mala byť dávka upravovaná individuálne v súvislosti so srdcovou frekvenciou a terapeutickým úspechom.
Tablety treba užiť vždy v tom istom čase pred jedlom alebo počas neho. Liečba bisoprololom sa nesmie náhle prerušiť. Odporúča sa postupne znižovať dávku (najmä u pacientov s ischemickou chorobou srdca). Nevyhnutne treba dodržiavať odporúčania lekára a znižovať dávku pod jeho dozorom.

Poznámka: Štatút prípravku: liečivý prípravok, je viazaný na lekársky predpis. Úhrada z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: viď Vestník MZ SR. Profil prípravku bol spracovaný kolektívom autorov vedeným profesorom MUDr. Janom Švihovcom, DrSc., a profesorom MUDr. Pavlom Švecom, DrSc., s využitím odbornej literatúry a SPC podľa poslednej revízie.