Nemocní s opakovanými respiračními infekcemi tvoří velké procento pacientů sledovaných a léčených v ordinacích alergologů a klinických imunologů. Je to proto, že alergici ve srovnání s ostatní populací mají častěji nějaký typ imunodeficience, který se většinou projevuje recidivami infekcí . Podezření na tuto poruchu, vyslovené praktickým lékařem nebo i pacientem samotným, vede k odeslání nemocného ke specialistovi. Alergologicko-imunologické vyšetření má pak vyslovené podezření prokázat, nebo vyloučit. Ať je výsledek jakýkoliv, tento pacient pak často zůstává v další odborné péči zmíněného specializovaného pracoviště. Již tím budiž naznačeno, že opakované respirační infekce sice často vznikají na podkladě určité poruchy imunity, ale není to vždy podmínkou. V obou případech však bývá imunomodulační léčba účinná.

Imunologické obranné mechanismy

Imunitní systém má tři základní funkce:
- zajišťuje obranyschopnost organismu před infekcemi;
- provádí imunitní dohled nad udržením integrity (odstraňování starých, opotřebovaných či mutovaných buněk);
- společně s endokrinním a nervovým systémem reguluje adaptační reakce, kterými se jedinec přizpůsobuje změně životních podmínek.
Jedná se o systém neobyčejně složitý, pestrý a současně velmi proměnný. Skládá se z buněk, které mají funkce rozpoznávací, regulační a efektorové. Komunikace mezi nimi je zajištěna jednak působením lymfokinů, interferonů, interleukinů a dalších cytokinů, ale také pomocí receptorů, adhezivních a jiných molekul. Výsledek tohoto vzájemného působení jednotlivých složek závisí na aktuálním stavu imunitního systému, na jeho předchozích zkušenostech, a také na charakteru a síle podnětu, který tuto reakci inicioval.
V případě, že buňky tohoto systému zaregistrují přítomnost cizorodé látky (antigenu), zahájí komplex vzájemně propojených obranných reakcí. Nejdříve dojde k rozštěpení cizorodého antigenu makrofágem, dendritickou buňkou, epiteliální případně jinou tzv. antigen prezentující buňkou. Následuje prezentace (předložení) vzniklého fragmentu lymfocytům (současně s HLA antigenem I. či II. třídy). Lymfocyty potom zajistí zneškodnění cizorodého agens buď přímo, nebo aktivací dalších složek imunitního systému. Výsledkem může být reakce pro organismus prospěšná, nebo škodlivá.
Sliznice tvoří spolu s kůží hlavní obrannou bariéru, oddělující vnitřní prostředí od vnějšího. Je prokázáno, že obranné děje, ke kterým na sliznicích dochází, jsou na systémové imunitě nezávislé. Zatímco součástí systémového imunitního systému je kostní dřeň, thymus, slezina a mízní uzliny, slizniční imunitní systém je tvořen lymfatickou tkání průdušek, střev a ostatních sliznic a exkrečních žláz (slinné, slzné, mléčné žlázy). Imunitní systém všech sliznic tvoří jeden funkční celek. Toho se využívá při vakcinaci i při imunomodulační léčbě. Důležitou složkou slizniční obrany jsou slizniční imunoglobuliny, především sekreční IgA, popř. IgM. Hlavní úlohou slizničního imunitního systému je rozlišovat mezi patogenními antigeny, vůči kterým je nutno navodit obrannou reakci, a mezi neškodnými antigeny, jako jsou např. potraviny, bakteriální mikroflóra apod., které je nutno tolerovat. Slizniční toleranci je možné navodit nejen perorální, ale i nosní, inhalační, vaginální nebo rektální aplikací antigenu. Závisí však na dávce antigenu, frekvenci kontaktu s ním a způsobu jeho aplikace. Jednotlivá vysoká dávka působí většinou anergii nebo klonovou deviaci. Opakovaná nízká dávka indukuje tvorbu regulačních T-lymfocytů (buněk CD4+), které působí supresi buď tvorbou specifických cytokinů, nebo přímým buněčným kontaktem.
Sliznice dýchacích cest jsou často místem prvního kontaktu se škodlivinami zevního prostředí. Mezi tyto škodliviny patří zejména bakterie, viry, alergeny (pyly, roztoči, plísně), ale i různé exhalace a další látky. V případě mírného působení cizorodých antigenů se organismus ubrání díky působení obranných slizničních mechanismů (mechanická bariéra, expektorace). Pokud je antigen ve větším množství nebo je agresivní, vstupují do hry nespecifické obranné reakce, jako zvýšení sekrece bronchopulmonálních žlázek, zvýšení koncentrace proteolytických enzymů, aktivace komplementu, aktivace fagocytujících buněk. Výsledkem je vznik zánětu. Napadení hostitele může být ještě závažnější. V případě, že např. virus, bakterie nebo parazit po infiltraci sliznic pronikne do lymfatických uzlin, kde se pomnoží, dochází k rozvoji specifické obranné reakce. Do hry vstupují pomocné T-lymfocyty (Th), které se vazbou s buňkou prezentující antigen stávají aktivovanými. Podle spektra produkovaných cytokinů rozlišujeme subpopulaci Th1, Th2 a nově i Th3. Th1-lymfocyty produkují interferon gama, interleukin 2 a lymfotoxin. Lymfocyty Th2 jsou producentem interleukinů 4, 5, 6, 9 a 13. Th-lymfocyty aktivují pomocí jimi produkovaných lymfokinů mimo jiné i B-lymfocyty, které se diferencující v plazmatické buňky a tvoří imunoglobuliny (IgG, IgA, IgM). Tyto imunoglobuliny specificky rozpoznávají antigeny a vazbou na ně usnadňují jejich likvidaci. Neutralizují toxiny a brání adherenci patogenů na povrch sliznic.
Do imunitní reakce je však zapojeno i mnoho dalších buněk. Z těchto buněk se jen malé procento zúčastní reakce přímo (buňky efektorové), větší část aktivuje makrofágy, které spolu s neutrofily hrají klíčovou roli v obraně organismu. Některé lymfocyty se po kontaktu s antigenem nemění v efektorové buňky, ale vytvářejí buňky paměťové. Ty přežívají v organismu po velmi dlouhou dobu a díky takto existující imunologické paměti umožňují při opakovaném styku s tímto antigenem jeho rychlé rozpoznání a navození obranné odpovědi. Významná je i úloha cytotoxických, supresorových i regulačních lymfocytů.
U alergických pacientů se předpokládá abnormální polarizace cytokinové produkce ve smyslu převahy lymfocytů Th2. Podobný stav je fyziologický u plodu; po porodu však se tento poměr obrací, takže jsou více produkovány cytokiny lymfocytů Th1. Není známo, proč u alergiků je tento poměr změněn. Kromě faktorů genetických zde bude určitě hrát významnou roli i mnoho dalších činitelů. Jednou z teorií vysvětlujících tuto situaci je tzv. hygienická teorie. Ta vychází z poznatku, že menší stimulace imunity patogenními mikroorganismy u obyvatel žijících v oblastech s vyšší životní úrovní nenutí organismus aktivizovat produkci např. inteferonu gama a dalších cytokinů produkovaných lymfocyty Th1. Přitom interferon gama je látkou, která brání vzniku dějů, jejichž výsledkem je zvýšená tvorba imunoglobulinu IgE, charakteristická právě pro alergiky. A naopak, např. interleukin 4, produkovaný lymfocyty Th2, mimo jiné tvorbu IgE podporuje. Tuto teorii nelze pochopitelně vyjmout z kontextu a nelze doporučit co nejvyšší nemocnost respiračními infekcemi, zejména v dětském věku, abychom ovlivnili poměr lymfocytů Th1 a Th2 ve prospěch buněk Th1, a chránili tak populaci před rozvojem alergických chorob. Lze však v tomto smyslu využít působení některých, např. bakteriálních imunomodulátorů.

Opakované respirační infekce

Tímto termínem je označena větší frekvence různě se projevujících zánětů horních či dolních cest dýchacích jakékoliv etiologie. Jedná se především o rinitidy a rinofaryngitidy, tubotympanický katar a otitidy, sinusitidy, laryngitidy, tracheitidy, bronchitidy, popř. bronchiolitidy a bronchopneumonie. Za indikaci pro zahájení imunomodulační léčby se většinou považuje u dětí výskyt tří infekcí v průběhu jednoho čtvrtletí a u dospělých výskyt dvou infekcí za totéž období, nebo výskyt čtyř infekcí během jednoho roku.
Příčinou recidiv respiračních infekcí u dětí raného věku může být nezralost slizničních bariér nebo anatomické či funkční vrozené vady. Nutno vyloučit adenoidní vegetaci, aspiraci cizího tělesa, cystickou fibrózu, gastroezofageální reflux, vrozenou srdeční vadu. Opakovaným kašlem se může projevit i počínající bronchiální astma. Určitou dispozici k vyšší nemocnosti představují také některé fyziologické zvláštnosti dětství (např. kratší Eustachova trubice, neschopnost smrkání a vykašlávání hlenů a další). U dětí i u dospělých pak hrají důležitou roli socioekonomické faktory (návštěva dětských kolektivních zařízení, nezdravý denní režim, sedavé zaměstnání, aktivní nebo pasivní kuřáctví, pracovní i duševní vyčerpání) nebo vlivy iatrogenní (např. bakteriální rezistence způsobená častou a nesprávně prováděnou antibiotickou terapií). Významným faktorem je přítomnost imunodeficience, mnohem častěji získané (sekundární) než vrozené (primární). Proto v rámci rozvahy nad příčinou existence recidivujících infekcí dýchacích cest (ale i zánětů kůže, středouší, tonzil, močových cest apod.) musíme myslet na stavy, které mohou sekundární imunodeficienci vyvolat. Vzniká vlivem podvýživy, infekce viry a bakteriemi, následkem operací, ozařování, při imunosupresivní a cytostatické léčbě, může být průvodním znakem metabolických chorob, malabsorpcí, nádorů, ale i akutních a chronických stresů.

Imunoterapie

Tímto termínem v nejširším slova smyslu rozumíme jakýkoliv léčebný zásah, který ovlivňuje imunitní systém. Zásah může potlačovat patologicky zvýšenou imunitu (imunosuprese), nebo ji aktivovat (imunostimulace). Imunoterapií v užším slova smyslu však také označujeme hyposenzibilizační léčbu alergií (specifická alergenová imunoterapie). Postupem času s narůstajícími znalostmi o terapeutických mechanismech a se stoupajícími možnostmi léčebného ovlivnění imunity vznikly další termíny, často se vzájemně překrývající a používané promiscue. Jako imunopotenciace je označována imunoterapie prováděná jinými než antigenními prostředky (levamizol, isoprinosin, přenosový faktor, hormony thymu). Imunorestaurace je postup zaměřený na normalizaci narušené imunity v obou směrech. Vede ke zlepšení obranyschopnosti při imunodeficienci, ale také např. k supresi při autoimunitním procesu.
Pojem imunomodulace může mít široký význam, v podstatě totožný s termínem imunoterapie. Někdy je pod ním chápán jednak cílený zásah do imunitních mechanismů (např. substituce imunoglobuliny, hyposenzibilizace a další), ale také užití léčebných prostředků ovlivňujících patogenezi neimunologických chorob (léčba nádorů monoklonálními protilátkami či transplantace krvetvorných buněk). V našem pojetí však jej budeme používat v užším slova smyslu a budeme jím rozumět postup zaměřený na optimalizaci nevhodné imunologické reaktivity pacienta. Z toho tedy vyplývá, že imunomodulační léčba může být postupem imunostimulačním, imunorestauračním, resp. imunonormalizačním, imunopotenciačním, a možná i hyposenzibilizačním.

Charakteristika imunomodulačních látek

Do této skupiny patří mnoho různorodých látek, z nichž některé stimulují imunitní odpověď na podané antigeny, jiné zvyšují aktivitu určitých složek imunitní odpovědi nespecificky, další pak aktivují efektorové mechanismy. Mohou působit polyklonální aktivaci některých lymfocytárních klonů. Tato aktivace však s sebou přináší i riziko vzniku autoreaktivních buněčných populací. Jsou indikovány především k léčbě a prevenci recidivujících infekcí bakteriálních i virových a k ovlivnění imunitní reaktivity organismu. Podle původu můžeme imunomodulační látky rozdělit do několika skupin, z nichž však praktický význam pro léčbu výše zmíněných infekcí mají pouze látky bakteriálního původu, dále některé biologické polypeptidy, syntetické přípravky a případně také enzymy.

Imunomodulační látky bakteriálního původu
Používání přípravků z bakterií má u nás již dlouhou tradici. V mikrobiologických laboratořích se - sice mnohem méně než dříve, ale stále ještě - připravují různé bakteriální vakcíny (autovakcíny, zásobní stock vakcíny). Jsou však postupně vytlačovány firemními bakteriálními lyzáty a dalšími s menší nebo větší přesností definovanými komerčními produkty. Bylo prokázáno, že některé mikroorganismy, resp. jejich části (lipopolysacharidy, proteoglykany, ribosomové frakce, DNK) stimulují diferenciaci T-lymfocytů směrem k profilu Th1. Je to způsobeno tím, že určité bakteriální struktury jsou i silnými iniciátory sekrece interleukinů 10 a 12 a v konečném důsledku i interferonu gama. Nejznámějšími bakteriemi, z nichž byly izolovány účinné látky, jsou Mycobacterium bovis, Corynebacterium parvum, Bordetella pertussis, Streptococcus pyogenes a Klebsiella pneumoniae. Především posledně jmenovaný mikrob se stal součástí většiny firemně vyráběných imunomodulátorů.
Glykoproteinový extrakt bakteriální stěny Klebsiella pneumoniae je obsažen v přípravku Biostim. Je prokázáno, že tento proteoglykan stimuluje fagocytózu, chemotaxi a aktivitu přirozených zabíječů (NK-buněk). V polymorfonukleárech stimuluje oxidační vzplanutí, v monocytech a makrofázích tvorbu cytokinů, v NK-buňkách tvorbu interferonů. Protoeglykany jsou také polyklonálními aktivátory lymfocytů T a B, stimulují blastovou transformaci, syntézu DNK a imunoglobulinů. Biostim je jediným bakteriálním imunomodulátorem s chemicky přesně definovanou strukturou. Pro pacienta představuje ve srovnání s ostatními přípravky této skupiny nejmenší antigenní zátěž.
Také o ribosomech je již dlouho známo, že jsou schopné vyvolat specifickou protilátkovou odpověď. Při jejich perorálním podání se stimuluje především tvorba IgA - sérových i sekrečních. V klinické praxi se osvědčil přípravek Ribomunyl, který obsahuje purifikované ribosomy ze čtyř bakterií: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes a Haemophilus influenzae. K nim je přidán proteoglykan z Klebsiella pneumoniae, který působí jako adjuvans a nespecifický imunostimulátor. Kromě specifické protilátkové odpovědi působí obě složky Ribomunylu i nespecificky. Stimulují polymorfonukleáry k oxidačnímu vzplanutí, k chemotaxi a adhezi (nutné pro úspěšnou fagocytózu). Dále stimulují monocyty a makrofágy k tvorbě celé řady cytokinů a NK-buňky k produkci interferonu alfa. Předností tohoto přípravku proti bakteriálním lyzátům je přesně definované složení a menší antigenní zátěž pacienta.
Další podskupinou jsou bakteriální lyzáty. Nejširší spektrum bakteriálních species mají preparáty určené k lokálnímu použití, jako je IRS 19 nosní spray (obsahuje 19 bakteriálních species) a Imudon tablety rozpustné v ústech (lyzát 13 bakterií). Tyto přípravky působí aktivaci nespecifických mechanismů imunity přímo na sliznicích (zvýšená produkce hlenu, lysozymu, laktoferinu, sekrečního IgA, aktivace epitelií, aktivace NK-buněk. Následně dochází i k působení na makrofágy v podslizniční tkáni nosohltanu a úst.
Klasickými představiteli této podskupiny, určenými pro perorální aplikaci, jsou Broncho-Vaxom (vyroben z 8 bakteriálních species) a Luivac (7 bakteriálních species). Mechanismus působení obou přípravků je téměř shodný. Působí nejen specifickou imunostimulaci vůči antigenům v nich obsažených bakterií, ale současně i nespecificky imunomodulačně. Ovlivňují produkci cytokinového spektra T-lymfocytů, stimulují monocyty, makrofágy, dendritické buňky, NK-buňky a fagocytózu. Zvyšují produkci imunoglogulinů včetně sekrečního IgA. Vzhledem k většímu počtu bakteriálních druhů obsažených v přípravku však představují pro organismus větší antigenní zátěž. Dosud se neví, zda díky tomu někdy nedochází k vzájemné kompetici antigenů nebo jejich degradaci. Stále také není definitivně zodpovězena otázka možné indukce autoimunity v důsledku stimulace Th1-lymfocytového profilu. To však platí i pro ostatní výše uvedené přípravky.

Biologické polypeptidy
Imunostimulační účinky jsou prokázány u hormonů thymu, některých interferonů a cytokinů. V současnosti se však u nás k imunomodulační léčbě alergiků a nemocných s opakovanými respiračními infekcemi používá pouze přenosový (transfer) faktor. Jedná se o soubor ne zcela přesně definovaných nízkomolekulárních látek, získaných z dialyzátu leukocytů. Obsahuje směs interleukinů, chemokinů, buněčných růstových faktorů, endorfinů a dalších. Jeho pomocí lze přenést specifickou buněčnou imunitu proti definovanému antigenu z dárce na příjemce. Neindikuje tvorbu specifických protilátek ani paměťových buněk, má imunorestaurační a imunonormalizační účinek. Působí především na T-lymfocyty, upravuje jejich množství a funkci. Zvyšuje tvorbu cytotoxických T-lymfocytů a produkci cytokinů. Primárním místem jeho účinku jsou efektorové mechanismy buňkami zprostředkované imunity, nemá výraznější účinek na imunitní reakce závislé na B-lymfocytech.
Díky všem těmto účinkům se přenosový faktor podává při primárních a sekundárních imunodeficitech, autoimunitních procesech, malignitách a při septických komplikacích úrazů, operací či běžných infekcí. Osvědčil se i u alergiků, kde v některých případech umožňuje podávání alergenových vakcín nebo zmenšuje aktivitu kožních projevů u ekzematiků. Domácí injekční přípravek vyrobený z leukocytů zdravých dárců se nazývá Immodin, jedna dávka lyofilizovaného preparátu představuje biologickou aktivitu obsaženou ve 200 milionech leukocytů. Perorální přípravek z vepřových krvinek je na trhu pod názvem Imunor.

Syntetické látky
Mezi nejstarší imunomodulační látky patří levamizol, původně určený pouze pro léčbu parazitárních infekcí. Ovlivňuje patologicky změněnou fagocytózu, některé funkce T-lymfocytů, zvyšuje tvorbu lymfokinů. Působí i na makrofágy a polymorfonukleáry, pravděpodobně zásahem do produkce cyklických nukleotidů. Má imunorestaurační účinek na buňkami zprostředkovanou imunitu. Ovlivňuje pouze ty imunokompetentní buňky, které mají snížené funkce. Na imunitní systém zdravého jedince nepůsobí. Využívá se v léčbě sekundárních celulárních poruch, zvláště po prodělaných lymfotropních virózách (virus Epstaina-Barrové [EBV], herpetické infekce, chřipka) a jako adjuvans při terapii rakoviny tlustého střeva. Může navodit útlum krvetvorby ve smyslu leukopenie či agranulocytózy.
Isoprinosin (metisoprinol) je syntetická látka s protivirovým a poměrně silným imunostimulačním účinkem. Inhibuje replikaci některých virů. Urychluje zrání lymfocytů, zvyšuje proliferaci lymfocytů T a B, produkci lymfokinů, aktivitu NK-buněk a makrofágů. Jeho podání je vhodné u těžkých virových infekcí probíhajících např. na imunodeficitním terénu (nádory), u recidivujícího herpes zoster, při závažnějším průběhu varicelly a rubeoly. Osvědčil se při poruchách imunity navozené viry hepatitidy, EBV, cytomegalovirem, herpetickými viry. V nízkých dávkách je účinný i pro prevenci . Nesmí se podávat při autoimunitních onemocněních a stavech spojených s rizikem jejich vzniku.

Enzymové imunomodulátory

Do této skupiny patří přípravky obsahující enzymy rostlinného nebo živočišného původu (bromelain, papain, pankreatin, trypsin, chymotrypsin). Po perorálním podání a vstřebání se vážou s krevními antiproteázami. Takto navázané se dostanou až do místa imunopatologického procesu, kde rozkládají imunokomplexy, ovlivňují expresi adhezivních molekul, snižují tvorbu zánětlivých cytokinů a ovlivňují proliferaci T-lymfocytů. Osvědčily se v léčbě plazmocytomu, edémů různé etiologie, tromboflebitidy, při recidivujících herpetických infekcích. Zkoušejí se i při terapii chronických zánětů horních a dolních cest dýchacích.

Několik praktických poznámek na závěr

Imunomodulační léčba se v běžné lékařské praxi často zbytečně nadužívá a je indikována bez pečlivého anamnestického rozboru a diferenciálně-diagnostické rozvahy. Před jejím zahájením by mělo být provedeno imunologické vyšetření. Pokud je etiologickým činitelem podílejícím se na recidivách nebo chronicitě infekcí nějaká konkrétní a poznatelná příčina, je nutno postupovat kauzálně. Účinek léčby se dostavuje až během několika měsíců. Výhodná je preventivní léčba, prováděná v podzimním a zimním období. Při běžné interkurentní infekci není třeba terapii přerušovat. Přerušení léčby se však doporučuje v případě provádění vakcinace proti přenosným nemocem, s výjimkou léčby přenosovým faktorem. Tato léčba je bezpečná, dobře použitelná i v akutních stavech, umožňuje dobrou odpověď organismu na očkování. Imunomodulační léčba u alergiků trpících recidivami infekcí dýchacích cest by měla předcházet zahájení alergenové imunoterapie.
Riziko vzniku autoimunitních komplikací v důsledku bakteriální imunomodulace je poměrně malé, zvláště u dětí. Přesto je však nutná určitá opatrnost, především tehdy, jsou-li přítomny známky imunitní hyperaktivace - buď laboratorní, nebo klinické. V některých vzácných případech může působit tato léčba exacerbaci dechových obtíží u astmatiků, ale i zmírnit průběh atopického ekzému, pokud bývá komplikován bakteriální superinfekcí. Vzájemná kombinace jednotlivých bakteriálních imunomodulátorů není vhodná, s výjimkou současného podávání slizničních a perorálních forem. Dle mnoha klinických studií léčba snižuje počet infekcí, zkracuje jejich délku, snižuje spotřebu antibiotik a omezuje absence ve škole i v zaměstnání.

Literatura

Bartůňková J. Imunodeficience. Praha: Grada Avicenum, 2002.
Brauer H, Biebebstock J, Stead RH. Mucosal immunology. Oral immunization. Munich: Sankyo Pharma, 1999.
Bystroň J. O imunitě. Ostrava: Mirago, 2000.
Faure G, Béné MC. Use of bacterial ribosomal immunostimulators in respiratory tract infection. Clin Immunother 1995;4:138-146.
Gutierrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infection in children during 12 months. Chest 2001;119:1742-1748.
Nyulassy Š. Klinická imunológia a alergológia pre prax. Bratislava: Herba, 1999.