27.9.2004 leucocyti dialysatum lyophilisatum
Úvod

Porucha imunity hraje významnou roli v patogenezi řady onemocnění s vysokou incidencí, jako jsou například chronické a recidivující infekce či alergie. V terapii těchto chorob má proto působení na imunitní systém své nezastupitelné místo.
Rozhodující funkcí imunity je přiměřená reakce na ohrožující podnět a jeho eliminace. Pokud je reakce neadekvátní, může být příčinou patologických stavů. Funkci imunitního systému je možno ovlivňovat různým způsobem. Některé poruchy imunity lze korigovat kausálně - u některých primárních poruch například transplantací kmenových buněk, u sekundárních odstraněním příčiny, která k poruše vedla, u poruch imunity z nedostatku určitého faktoru jeho suplementací. Při současném působení na více složek imunitního systému mluvíme o imunomodulaci (tento termín je vhodnější než původní označení této léčby jako imunostimulace; vzhledem ke komplexnosti imunitního systému totiž například suprese některé z jeho složek může vést ke stimulaci jiné části imunitní reakce). U poruch způsobených nadměrnou reaktivitou imunity, při níž je obvykle organismus poškozován zánětem (např. u autoimunitních a alergických onemocnění) je vhodné pokusit se o ovlivnění některého úseku zánětlivé reakce.
Imunomodulaci můžeme rozdělit na specifickou a nespecifickou. Specifická imunoterapie (SIT, hyposenzibilizace určitým alergenem) je používána u alergických chorob. U většiny poruch imunity se obvykle aplikuje nespecifická léčba, působící na různé komponenty systému bez ohledu na specifičnost antigenu vyvolávajícího neadekvátní reakci. Tyto imunomodulátory můžeme rozdělit na syntetické, bakteriální a produkty imunitního systému (získané purifikačními nebo rekombinačními postupy). Mezi zástupce poslední skupiny patří dialyzát z humánních leukocytů získaných od jedinců s neporušenou imunitou, označovaný jako transfer faktor (TF, DLE-TF), který byl popsán jako faktor, k jehož vlastnostem patří schopnost přenést buněčnou imunitu z jedince imunního na jedince s porušenou buněčnou imunitou.1,2 Příprava tohoto faktoru prošla určitým vývojem. Vycházela ze zjištění, že schopnost reakce buněčné imunity lze přenést nejen živými T-lymfocyty, ale i homogenátem leukocytů periferní krve, a pozdějšího zjištění, že tento přenos lze uskutečnit nízkomolekulárním podílem tohoto homogenátu. Tato frakce byla označena jako transfer faktor. Na našem trhu je TF v lyofilizované formě dostupný v přípravku Immodin? (Sevapharma).

Charakteristika

Immodin je přípravek obsahující nízkomolekulární složky izolované z dialyzátu homogenátu leukocytů periferní humánní krve (tzv. transfer faktor), získané od zdravých dárců (testovaných a nereaktivních na anti-HIV 1+2, anti-HCV, HBsAg a lues). Z těchto složek bylo dosud identifikováno několik látek - např. Imreg 1 a Imreg 2, tvořené dipeptidem tyrosin-glycin a tripeptidem tyrosin-glycin-glycin.3 Tyto biologicky aktivní látky působí na buněčnou imunitu příjemce; částice obsažené v přípravku jsou menší než 10 000 Daltonů. Mechanismus účinku spočívá v ovlivnění proliferace a diferenciace různých druhů imunitních buněk - v podpoře dozrávání buněk do stadií, ve kterých jsou funkční. Jde např. o progenitory krevních buněk kostní dřeně, u nichž působí zejména na jejich schopnost reagovat na některé cytokiny.4 Obdobně působí na lymfocyty, a to jak s markery CD4, tak CD8. Aplikace přípravku vyvolává např. zvýšení produkce IFN-gama, IL-1, IL-2 a následný posun diferenciace lymfocytů Th ve prospěch subpopulace Th1 a tím i spektra cytokinů produkovaných těmito buňkami. Jedním z mechanismů, kterým TF ovlivňuje metabolismus a funkci buněk, je ovlivňování přesunu iontů kalcia přes membrány lymfocytů a makrofágů (uvolňování nebo vyvázání dle typu a stavu buněk). Přípravek zvyšuje též oxidativní metabolismus jaterních buněk. Předpokládá se, že účinek TF u chronických a recidivujících infekcí (u nichž je přítomna porucha buněčné imunity zodpovědná za chronicitu zánětu) je založen na posílení celulární imunity a ovlivnění autoimunitní reakce proti těm komponentám tkáně, které se uvolnily v důsledku zánětlivého procesu.

Klinické studie

Účinnost transfer faktoru byla ověřována především u chronických a recidivujících infekcí, ale i u dalších stavů spojených s poruchou buněčné imunity.5 Příkladem může být studie, do které byli zařazeni pacienti s recidivujícími infekcemi,6 převážně dýchacích cest a kůže, většinou virovými, v některých případech bakteriálními.6 U všech pacientů byla prokázána porucha buněčné imunity. Všichni prodělali před zařazením do studie antibiotickou léčbu, která nebyla úspěšná. Po terapii transfer faktorem došlo k úpravě známek poruchy buněčné imunity u více než poloviny pacientů (vzestupu hodnot aktivních rozet E, pozitivních kožních testů na opožděnou přecitlivělost a vzestup procenta lymfocytů s aktivními nukleoly). Infekce vymizely u 45 % nemocných, četnost infekcí se snížila u 40 % pacientů. Účinek podávání TF přetrvával 6 až 9 měsíců po ukončení terapie.
V jiné studii7 bylo zjišťováno, zda podávání TF u chirurgických pacientů (s indikovaným operačním výkonem), kteří měli prokázanou deficienci buněčné imunity, může zabránit vzniku pooperačních infekčních komplikací. Pacienti měli před započetím aplikace TF redukovaný počet lymfocytů (CD3, CD4, CD8) nebo snížení fagocytózy granulocytů. Transfer faktor byl podáván v průběhu 5 týdnů (1., 2., 3. injekce dvakrát týdně, 4. injekce za další týden a 5. injekce za dalších 14 dnů. Imunodeficience se zcela upravila, pooperační průběh (prostatektomie, operace močového měchýře pro litiázu, cholecystektomie, gynekologické operace) nebyl komplikován infekcemi.
Účinnost TF byla testována také u dalších typů onemocnění s poruchou buněčné imunity, jako je například atopický ekzém.8 Nemocným byl dlouhodobě (6 až 7 měsíců) podáván TF. U většiny pacientů došlo k výraznému zlepšení objektivních i subjektivních známek onemocnění. Klinické zlepšení bylo doprovázeno statisticky významným vzestupem počtu T-lymfocytů. Příznivý účinek přetrvával 2 až 20 měsíců.

Indikace

Podávání Immodinu? je indikováno u prokázaných poruch buněčné imunity u dětí od 6 měsíců, mladistvých a dospělých. Terapeuticky: recidivující a chronické infekce, těžké septické stavy, atopický ekzém, psoriáza, chronický únavový syndrom na podkladě imunodeficience, závažné stavy alergického původu, kde je prokázán defekt buněčné imunity a kde obvyklá imunoterapie (např. hyposenzibilizační léčba) není účinná. Profylakticky: u osob, u kterých probíhající léčba vyvolává pokles buněčné imunity (například při léčbě cytostatiky a radioterapii); při předoperační přípravě u osob s prokázanou poruchou buněčné imunity; při těžkých úrazech.

Nežádoucí účinky, kontraindikace

Subkutánní aplikace preparátu vyvolává lokální bolestivost, která ustává obvykle do 15 minut, erytém a infiltrát nepřetrvávající déle než 24 hodin. Kontraindikací podání je těhotenství a stavy, při nichž je zvýšení buněčné imunity nežádoucí.

Dávkování, způsob podání

Přípravek je upraven tak, že jedna dávka (tzn. obsah ampulky) je analogické množství účinné látky obsažené ve 200 milionech leukocytů původního dárce. Dávkování se musí určit na podkladě předchozího a průběžně prováděného vyšetřování imunitního stavu pacienta. U lehčích poruch imunity vystačí obvykle tři základní dávky podané v týdenních intervalech. Čtvrtá dávka se podává jeden měsíc po dávce třetí. Toto dávkování zaručí ve většině případů dlouhodobé (více než půlroční) vyrovnání počtu T-lymfocytů. U těžších stavů imunodeficience je léčba Immodinem substituční a dlouhodobá, vycházející z výsledků průběžně prováděných imunologických testů. U septických stavů rezistentních na antibiotika se doporučuje provést nárazovou léčbu podáním 3 - 5 dávek přípravku v průběhu jednoho týdne. Dávkování u dospělých i dětí včetně kojenců je stejné.

Literatura

1. Bartůňková J. Imunomodulační léčba. Forum Medicinae 2001;3(5-6):124-128.
2. Borkowski W, Berger J, Pilson R, et al. Antigen specific supressor factor in human leukocyte dialysates. Immunobiology of Transfer Factor. New York: Academic Press, 1983:91-115.
3. Gottlieb AA, Gottlieb MS. Clinical and biological effects of Imreg-1 and Imreg-2, two immunologically active components of leukocyte dialysates. In: Fujisawa T, et al, eds. Recent advances in TF and DLE. 7th International workshop on TF. Tokyo 1990. Tokyo 1990.
4. Barnet K, Vacek A, Čech K, et al. The effect of DLE-fractions on GM-progenitors on haemopoetic stem cells in vitro. Biotherapy 1996;9:171-174.
5. Barnet K. Co je a co není DLE-TF? Význam experimentu pro kliniku. Prakt Lék 1993;73:151-153.
6. Kašlík J, et al. Léčba chronických nebo recidivujících infekcí transfer faktorem - ÚSOL. Farmakoter Zpr Spofa 1985;31:147-153.
7. Vrubel J, Hána I. Léčení buněčné imunodeficience u chirurgických nemocných. Čes Slov Epidemiol Mikrobiol Imunol 1993;42:93.
8. Ettlerová L, Vokurková D, Krejzek J, et al. Léčba atopického ekzému transfer faktorem. Lék Zpr LF UK Hradec Králové 1994;39:207-213.

Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz číselník VZP. Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným MUDr. Pavlem Kostiukem, CSc., s využitím odborné literatury a SPC podle poslední revize. Další přípravky se stejným složením: toho času není žádný přípravek registrován SÚKL.