1.1.2006 Asthma bronchiale postihuje v současné době ve světě přibližně 300 milionů osob. Stále detailnější znalost etiopatogeneze tohoto onemocnění přispěla k vývoji řady účinných moderních léčiv. Jsou standardizována a opakovaně aktualizována i doporučení (guidelines) léčebných postupů na podkladě individuálně hodnoceného klinického a laboratorního obrazu onemocnění. Jsou známy faktory přispívající ke vzniku astmatu i faktory zhoršující průběh již přítomného onemocnění. V mnoha případech však výsledky léčby nejsou uspokojivé. Existují prostředky ke zlepšení tohoto stavu?
Příčiny nedostatečné kontroly astmatu

V současné době nemáme k dispozici prostředky k úplnému vyléčení bronchiálního astmatu. Cílovým stavem léčby tohoto chronického onemocnění je dobrá, v optimálním případě úplná kontrola nemoci. Plně kontrolované astma znamená podle současných doporučení GINA a ČIPA (Globální a České iniciativy pro astma) splnění těchto kritérií: minimální (pokud možno žádný) výskyt dlouhodobých příznaků a exacerbací, minimální (žádná) potřeba úlevové léčby (krátkodobě působících beta-sympatomimetik), normální nebo téměř normální hodnoty plicních funkcí, žádné urgentní návštěvy lékaře v souvislosti s astmatem a nepřítomnost vedlejších nežádoucích účinků léčby, žádné omezení životních aktivit - obecněji řečeno: zachování normální kvality života. Co však brání plné kontrole astmatu u všech postižených?
Základem patogeneze astmatu je dědičná dispozice - atopie, která vede (po senzibilizaci) k rozvoji alergického zánětu, ať už je jím (podle převažující lokalizace) astma, alergická rýma, či atopický ekzém. Právě tato individuálně namíchaná polygenní genetická dispozice je významnou příčinou, proč jednotliví pacienti nereagují na léčbu srovnatelným způsobem. I když jsou v současné době k dispozici léčiva s ověřenou účinností (především inhalační kortikosteroidy, krátkodobě a dlouhodobě působící beta-mimetika, antileukotrieny), existuje významný počet non-responderů - pacientů, kteří na léčbu nereagují adekvátně. Tyto nemocné lze rozdělit do dvou skupin. První skupinu tvoří pacienti, u nichž tkví odlišnost reakce na terapii v individuálních genetických předpokladech. Farmakogenetické studie ukazují, že dědičné dispozice přispívají v 60-80 % k interindividuální variabilitě odpovědi na léčbu. Tento aspekt je předmětem dalšího výzkumu a v budoucnu bude před nasazením léčby pravděpodobně předcházet zmapování úseku genomu, který souvisí s rozvojem choroby a individuální reaktibilitou na jednotlivá léčiva. Identifikace těchto genů bude dalším krokem k individualizované terapii astmatu.1
Druhou skupinu non-responderů tvoří pacienti, u nichž je neadekvátní odpověď na léčbu způsobena nedostatečnou spoluprací s lékařem. Tato spolupráce má dvě složky: první je dodržování instrukcí lékaře (com- pliance), druhou je identifikace pacienta s individuálním léčebným plánem (adherence - přilnutí k léčbě). Nedostatečná míra compliance a adherence u pacientů s astmatem je další příčinou skutečnosti, že téměř polovina astmatiků není uspokojivě léčena. Jsou to právě nejdůležitější léky umožňující kontrolu perzistujícího astmatu - inhalační kortikosteroidy (IKS), jejichž nesprávná aplikace pacientem znemožňuje dobrou kontrolu nemoci. Po jednorázovém (či krátko- dobém) podání samotného IKS pacient totiž nepociťuje bezprostřední zlepšení, které by jej motivovalo k dodržení doporučeného dávkování. Ke špatné adherenci přispívají i další faktory, jako například složitá schémata podávání léčiv a technické problémy při aplikaci látek z inhalátoru. Problémy přinášejí i situace, kdy si pacient má aplikovat léky z více inhalátorů.

Hodnocení kontroly nemoci

Ke zlepšení kontroly nemoci přispívá tedy zkvalitnění compliance a adherence. O toto zlepšení je možno usilovat nejméně dvěma způsoby: na jedné straně pečlivým sledováním tíže choroby, kontroly míry pochopení léčebných postupů pacientem a kontroly správného dodržování postupů. Další směr představuje vývoj takových lékových forem, které ke zlepšení compliance přispějí (např. kombinace léčiv v jediném inhalátoru).
Pro hodnocení kontroly nemoci lze použít různá kritéria, která můžeme rozdělit do tří skupin: příznakové skóre, spirometricky vyšetřovaná průchodnost bronchů (popřípadě bronchiální hyperreaktivita) a laboratorně hodnocená intenzita eosinofilního zánětu bronchů, např. stanovením obsahu eosinofilů v indukovaném sputu. Významnou složkou určování míry kontroly nemoci je hodnocení kvality života, například pomocí dotazníku MAQOL (Mini Asthma Quality of Life). Na problematiku komplexního posuzování kontroly astmatu se soustřeďuje řada prací.2 Nedávno byl publikován jednodušší Test kontroly astmatu,3 kterým svůj stav hodnotí opakovaně samotný pacient, tento stav zaznamenává, a lékař tak má k dispozici průběžné hodnocení za období mezi jednotlivými kontrolami pacienta v ordinaci (zaměření otázek v testu: nakolik astma brání v běžné činnosti, dechové obtíže, noční výskyt příznaků astmatu, využívání úlevové léčby a celkové pacientovo zhodnocení kontroly nemoci). Pacient hodnotí daný problém bodovací škálou (1 až 5 bodů).
Monitorovat kontrolu nemoci lze i jinými dotazníky, popřípadě strukturovanými rozhovory. Ve zlepšení adherence a compliance tu může svoji roli sehrát (tak jako je tomu často v zahraničí) i farmaceut v lékárně.4 Právě lékárenská poradenská péče je v zahraničí často neodmyslitelnou složkou, která tvoří určitý kontrolní prvek mezi jednotlivými návštěvami pacienta u lékaře a napomáhá pacientům porozumět nemoci, léčebnému plánu a odstranit chyby ve způsobu aplikace léků. V tomto typu rozhovorů bývají používány otázky kladené podle určitých algoritmů. Zvláště se osvědčila kontrola inhalační techniky a opakovaná instruktáž pacienta v tomto směru. Lékárník tak může být významným pomocníkem lékaře ve zlepšování compliance.

Kombinace IKS/LABA v jediném inhalátoru

Základní úlohu v léčbě perzistujícího astmatu hrají IKS. U středně závažných a těžších forem doporučují guidelines kombinaci IKS s dlouhodobě působícími beta-sympatomimetiky (long-acting beta-agonists - LABA). Kombinace je výhodná - účinky obou složek se vzájemně potencují, je možno snížit celkovou podanou dávku IKS a zvýšit tak bezpečnost terapie. Jak ukázala řada klinických studií, fixní kombinace IKS/LABA v jediném inhalátoru přispívá ke zlepšení compliance. V ČR jsou dostupné dvě kombinace tohoto druhu: budesonid/formoterol (Symbicort, AstraZeneca) a fluticason/salmeterol (Seretide, GSK, nebo Duaspir, Montrose).
Vzhledem k variabilitě klinického obrazu astmatu je pro dosažení optimální kontroly onemocnění třeba provádět úpravu dávkování v co nejtěsnější návaznosti na proměnách aktuálního stavu. Z tohoto předpokladu vychází koncepce tzv. flexibilního dávkování kombinace IKS/LABA. V rámci tohoto postupu stanoví lékař pacientovi minimální udržovací dávkování kombinace IKS/LABA. Při zhoršení astmatu pacient dávkování sám krátkodobě zvýší (podle pravidel, která mu vysvětlí lékař), a předchází tak exacerbacím. Stejně pružně snižuje dávkování při ústupu obtíží. Při flexibilní terapii mění pacient úlevovou (bronchodilatační, symptomatickou) léčbu a zároveň i protizánětlivou léčbu, kontrolující etiopatogenetický podklad nemoci při použití jediného inhalátoru. Flexibilní dávkování kombinace IKS/LABA má významnou podmínku: široké terapeutické okno obou složek obsažených v kombinaci. Kombinace s obsahem budesonidu a formoterolu umožňuje odezvu až na 8 inhalací denně, proto představuje vhodný přípravek pro flexibilní terapii.
V rámci flexibilního dávkování užívá pacient dlouhodobě v dávce 1-2 inhalace 2krát denně kombinaci budesonid/formoterol obsaženou ve společném inhalátoru (Turbuhaler). Při zhoršení obtíží (např. při vysoké spotřebě úlevových léků či nočním buzení způsobeném astmatem) může pacient dávku podle určitých pravidel navýšit až na 4 inhalace 2krát denně. Předpokladem je dobrá compliance pacienta, ke které při flexibilní terapii kombinací budesonid/formoterol přispívá rychlý nástup bronchodilatačního účinku formoterolu (do 3 minut po inhalaci).

Flexibilní terapie: zlepšení kontroly

Několik klinických studií se zabývalo rozdíly mezi fixní a flexibilní terapií astmatu kombinacemi IKS/LABA. Studie ukázaly, že flexibilní terapie v porovnání s fixně podávanou léčbou (ať už inhalačních přípravků s obsahem formoterolu či salmeterolu) přináší významné snížení počtu akutních exacerbací, lepší kontrolu obtíží a snížení spotřeby úlevových i protizánětlivých léčiv.
Příkladem může být studie SMART, ve které byla flexibilní terapie kombinací budesonid/formoterol porovnávána s fixním podáváním.5,6 Studie ukázala, že flexibilní terapie vede k nižšímu počtu exacerbací, celkově nižšímu počtu inhalací kombinace IKS/LABA i menší nákladnosti léčby. Studie ASSURE prokázala, že tento postup významně zlepšuje kvalitu života.7 Potvrdila zároveň, že flexibilní dávkování vede ke snížení počtu exacerbací při významně nižším počtu inhalací a nižší potřebě úlevové léčby ve srovnání s fixní kombinací budesonid/formoterol. Další studie (SUND) srovnávala flexibilní terapii kombinací budesonid/formoterol s fixním podáváním téže kombinace i kombinace fluticason/salmeterol.8 Výsledky ukázaly, že flexibilní terapie fixní kombinací budesonid/formoterol vede při významně nižší spotřebě úlevové terapie k významnému snížení počtu exacerbací oproti fixnímu dávkování kombinace fluticason/salmeterol a oproti fixnímu dávkování kombinované léčby budesonid/formoterol. Pokud jde o farmakoekonomické aspekty, byla opakovaně prokázána výhodnost flexibilní terapie.9,10 V rámci individualizace léčby lze v současné době volit mezi fixní a flexibilní terapií - podle typu pacienta a obrazu onemocnění.

Závěr

Současné léčebné možnosti u bronchiálního astmatu jsou poměrně široké. Přesto míra kontroly nemoci nebývá vždy uspokojivá, často vinou nedokonalé spolupráce pacienta. Lékař proto musí důsledně vyhodnocovat míru kontroly nemoci a využívat veškerých možností, které jsou k dispozici ke zvýšení compliance a adherence pacienta k terapii. Významným přínosem, který průběžně přizpůsobuje léčbu míře kontroly nemoci, představují i kombinace IKS/LABA v jediném inhalátoru a flexibilní terapie, která klade velký důraz na aktivní roli pacienta a přispívá tak významně ke zlepšení vzájemně souvisejících proměnných - compliance a kontroly astmatu. Pro zvýšení kontroly je nutné obeznámení pacienta s léčebným plánem, vysvětlení používání inhalátoru a ověření, zda pacient skutečně podle instrukcí postupuje.

Literatura
1. Weiss ST, Litonjua AA, Lange C, et al. Overview of the pharmacogenetics of asthma treatment. Pharmacogenomics J 2006 (http://www.nature.com/tpj/journal/vaop/ncurrent/abs/6500387a.html).
2. Boulet LP, Boulet V, Milot J. How should we quantify asthma control? A Proposal Chest 2002;122:2217-2223.
3. Kašák V, Špičák V. Test kontroly astmatu. Alergie 2005;7(Suppl 1):19-22.
4. Narhi U, Airskanem A, Tanskanen M, et al. TOM by community pharmacists for improving outcomes in asthma. J Clin Pharm Ther 2000;25:177-183.
5. Ställberg B, Olsson P, Jörgensen LA, et al. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbation versus fixed dosing. Int J Clin Pract 2003;57:656-661.
6. Olsson P, Karlsson G, Ekström T, et al. Adjustable dosing with budesonide/formoterol in a single inmhaler reduces cost compared with a conventional fixed dosing regimen. Eur Respir J 2003;22(Suppl 45):411S.
7. Ind PW, Haugney J, Price D, et al. Adjustable and fixed dosing with budesonide/formoterol via single inhaler in asthma patients: the ASSURE study. Respir Med 2004;98:464-475.
8. Aalbers R, Backer V, Kava TTK, et al. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Cur Med Res Opin 2004;20:225-240.
9. Buhl R, Karos P, Richter K, et al. The effect of adjustable dosing with budesonide/formoterol on health-related quality of life and asthma control compared with fixed dosing. Cur Med Res Opin 2004;20:1209-1220.
10. Bruggenjurgen B, Selim D, Kardos P, et al. Economic assessment of adjustable maintenance treatment with budesonide/formoterol in a single inhaler versus fixed treatment in asthma. Pharmaco- economics 2005;23:723-731.