9.4.2003 Vulvovaginitida je jedním z nejčastějších problémů klinické medicíny. Nejčastější etiologie onemocnění je mykotická. Mykotické (kandidové) kolpitidy jsou v Evropě nejčastější a v USA druhou nejčastější gynekologickou infekcí. Podle současných odhadů jsou tři čvrtiny ženské populace minimálně jednou za život postiženy kandidovou infekcí. U mladých dívek se odhaduje incidence nemanifestních forem genitálních kandidóz na 20 %.

Mezi základní subjektivní příznaky akutní mykotické vulvovaginitidy (či exacerbace) patří diskomfort, svědění, pálení, dyspareunie. Objektivně se nachází bělavý fluor s tvorbou stíratelných pseudomembrán na postižené sliznici. V popředí chronického zánětu je proliferace ve stratum spinosum s povrchní hyperkeratózou. Pro diagnózu je rozhodující kultivace, ale ani negativní nález není zárukou, že onemocnění se nebude manifestovat znovu. Vyvolávajícím mikroorganismem je většinou (asi v 90 %) Candida albicans. Candida glabrata je častější u diabetiček a při bakteriální vaginóze. Onemocnění může způsobovat ještě asi osm dalších patogenních druhů. Kandidy způsobují navíc 10 % všech hematogenních infekcí, jejichž incidence neustále vzrůstá.
Z hlediska vzniku příznaků onemocnění je důležitou vlastností kvasinek fermentace a asimilace sacharidů, převážně pentóz a hexóz. Kvasinky přeměňují sacharidy na alkohol a oxid uhličitý. Zarudnutí sliznice, svědění a pálení vznikají následkem působení alkoholu v mikroanaerobním prostředí. K patogenitě kvasinek přispívá přítomnost sacharidů v postižené oblasti (jejich zvýšená koncentrace doprovází diabetes mellitus, obezitu, hyperkortikalismus, systémovou léčbu kortikosteroidy), gravidita, steroidní antikoncepce, léčba antibiotiky, narušující přirozenou mikroflóru (která svou přítomností působí antifungálně), aktivace rezervoárů v trávicím ústrojí, nedostatečně prodyšné prádlo.
Z akutní kandidové infekce se při nedostatečné léčbě u řady žen vyvine rekurentní nebo chronické onemocnění. Kritériem diagnózy rekurentní kandidové vulvovaginitidy jsou čtyři ataky onemocnění s prokázanou kandidovou etiologií ročně. V asymptomatickém stadiu je při rekurentní kandidové vulvovaginitidě přítomno ve vaginálním sekretu méně než 1 000 pučících kandid na 1 ml. Onemocnění se manifestuje při překročení této hranice. Pro rekurenci onemocnění hraje zásadní roli buněčná imunita, pro udržení kolonizace sliznic kandidami i v asymptomatickém období je rozhodující reaktivita Th1, s tvorbou IL-2, IL-12, IFN-gama, a slizničního IgA.
Terapii kandidové vulvovaginitidy rozdělujeme na lokální a celkovou. V lokální terapii se používá stále ještě boraxglycerin (dnes používaný převážně u pacientek v prvním trimestru gravidity), nystatin (účinnost 75 %, ale výjimkou není výskyt alergických reakcí). Nejrozšířenějšími lokálními antimykotiky jsou dnes azoly (clotrimazol, econazol, moconazol, tercobazol).
Perorální terapie je velmi účinná a její klinické výsledky jsou lepší než u lokální terapie. Při perorální aplikaci antimykotik je významně lepší i compliance pacientek. Používají se triazoly, jejichž fungistatický účinek spočívá v blokování syntézy steroidů v buněčné membráně. Nejstarší z této skupiny je ketokonazol, který má také nejzávažnější nežádoucí účinky. Itroconazol se užívá u mykotických infekcí, na kterých se nepodílí Candida albicans (tento typ tvoří přibližně 10 % ze všech mykotických kolpitid). Nejčastěji užívaným léčivem je v současné době fluconazol, který má také nejpřesvědčivější klinické výsledky i při dlouhodobém sledování. Jedním z přípravků obsahujících fluconazol, které jsou registrovány v ČR, je Mycosyst (Richter Gedeon).

Charakteristika

Mycosyst (fluconazol) je triazolové fungistatické antimykotické léčivo. Má široké antifungální spektrum. Mechanismus jeho účinku spočívá ve výrazné specifické inhibici syntézy ergosterolu závislé na cytochromu P-450, a tím v blokování výstavby buněčné stěny houby. Inhibice enzymů fungálních cytochromů P-450 způsobuje inhibici konverze lanosterolu na ergosterol, který je základním materiálem fungální buněčné stěny. Spektrum antifungální účinnosti fluconazolu zahrnuje Candida spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., Epidermofyton spp., Pityrosporum spp., Toluropsis spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitis, Coccidiodes immitis, Paracoccidioides brasiliensis a další. Vyznačuje se dlouhým biologickým poločasem, téměř nepodléhá biotransformaci v játrech a má nejméně lékových interakcí ze všech azolových antimykotik. Velmi dobře proniká do tkání, sekretů a v účinné podobě i do moči. Fluconazol se vyznačuje vysokou specifičností vůči enzymům fungálních cytochromů P-450 (ve srovnání s vlivem tohoto léčiva na enzymy humánních cytochromů). Neovlivňuje syntézu steroidních hormonů u člověka - v dávce 50 mg denně podávaný po dobu 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů ani steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Při podávání fluconazolu v dávce 200 - 400 mg nebyl prokázán klinicky významný účinek na koncentrace endogenních steroidů a hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých dobrovolníků. Ve srovnání s ketoconazolem je tato selektivita k mykotickým enzymům cytochromů P-450 větší. Výhodou fluconazolu je účinnost jednorázové 150mg dávky u akutní mykotické vulvovaginitidy.

Farmakokinetika

Při intravenózním i perorálním podání jsou farmakokinetické vlastnosti fluconazolu podobné. Peroálně podaný fluconazol se dobře vstřebává, jeho systémová dostupnost dosahuje asi 90 % hodnot po intravenózní aplikaci. Po podání nalačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 - 60 minut. Podání současně s jídlem neovlivňuje absorpci. Poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatická koncentrace je úměrná podané dávce. 90 % ustáleného stavu plazmatické koncentrace po opakovaném podání jedné denní dávky je dosaženo za 4 - 5 dnů. Fluconazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Vysokých koncentrací dosahuje v kůži a sliznicích. Nejvýznačnější exkreční cestou jsou ledviny. 80 až 90 % podané dávky se vylučuje močí v nezměněné podobě. Pro farmakokinetiku fluconazolu je významná skutečnost, že na rozdíl od ostatních azolů je hydrofilní. Ve srovnání s jinými azolovými léčivy má fluconazol nejdelší biologický poločas (25 - 30 hodin) a jako jediný se vylučuje převážně ledvinami. U dětí je biologický poločas 16 až 18 hodin (vyšší renální exkrece). Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje účinnou léčbu vaginální kandidózy jedinou denní dávkou a dávkování jednou denně u jiných indikací. Převažující exkrece močovými cestami je při vaginální mykóze další výhodnou vlastností fluconazolu, protože se tak léčivo v rizikové oblasti vyskytuje významně déle než u ostatních azolů. Biologická dostupnost fluconazolu je po perorálním podání ve srovnání s některými jinými azoly prokazatelně lepší. Miconazol a econazol se ve srovnání s fluconazolem hůře vstřebává, vazba fluconazolu na bílkoviny je ve srovnání s ketoconazolem relativně nízká - kolem 11 %, zatímco u ketoconazolu minimálně 98 %. Tato diference je příčinou větší účinnosti fluconazolu in vivo.

Klinické studie

Účinnost fluconazolu u kandidové vulvovaginitidy byla potvrzena v řadě kontrolovaných klinických studií, které proběhly v osmdesátých a devadesátých letech (mnoho studií se kromě toho zabývalo účinností fluconazolu v řadě dalších indikací). Účinnost fluconazolu v jediné perorální dávce (150 mg) u běžných forem akutní vulvovaginitidy byla prokázána v několika dalších studiích, terapeutických koncentrací ve vaginálním sekretu bylo dosaženo brzy po perorální aplikaci fluconazolu. Jedna ze studií prokázala, že u kandidové vulvovaginitidy je fluconazol v jedné perorálně podané dávce (150 mg) stejně účinný jako ketokonazol, podávaný perorálně po dobu 5 dnů a jako ketoconazol podávaný intravaginálně po dobu 3 dnů. Studie srovnávající účinnost fluconazolu v jedné perorální dávce (150 mg) a dvou dávkách po 150 mg ukázala, že podávání jediné dávky je účinné, ale u velmi závažných forem kandidové vulvovaginitidy je podání dvou dávek účinnější. Autoři studií se shodují v závěru, že fluconazol je možno považovat za léčivo první volby pro terapii vaginální kandidové infekce. Pokud jde o bezpečnost léčby, výskyt významnějších nežádoucích účinků byl nižší než 1 %.

Indikace

Podání přípravku Mycosyst je indikováno u akutní nebo recidivující vaginální kandidózy, dále jako profylaxe ke snížení výskytu rekurentní formy vaginální kandidózy. Další indikací je kandidová balanitis (vhodná je současná léčba obou sexuálních partnerů). Léčbu je možno zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, a podle těchto výsledků ji pak případně upravit.

Nežádoucí účinky, kontraindikace, interakce

Mycosyst (fluconazol) je všeobecně dobře tolerován. Z vzácně se vyskytujících nežádoucích účinků se nejčastěji mohou objevit bolesti hlavy, kožní exantémy, zažívací obtíže. Při léčbě fluconazolem může vzácně dojít k poruše jaterních funkcí. Po vysazení léčiva je hepatotoxicita obvykle reverzibilní. Zřídka se může objevit exfoliativní kožní reakce, vzácně se obdobně jako u jiných azolových přípravků vyskytly případy anafylaxe.
Podání fluconazolu je kontraindikováno u pacientů s přecitlivělostí k této účinné látce nebo příbuzným azolovým látkám. U osob užívajících fluconazol je kontraindikováno podávání cisapridu (nebezpečí vzniku komorových arytmií).
Fluconazol se nedoporučuje podávat v graviditě a během laktace.

Dávkování

Při léčbě akutní vaginální kandidózy se podává 150 mg přípravku Mycosyst v jedné perorální dávce. Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy se obvykle podává 150 mg jedenkrát měsíčně (nejlépe těsně po menstruaci). Délka terapie je individuální, v rozmezí od 4 do 12 měsíců. U některých pacientek je třeba fluconazol podávat častěji. K léčbě akutní kandidové balanitidy se podává jednorázově 150 mg perorálně. Doporučuje se souběžná léčba obou sexuálních partnerů. U pacientů s poškozením ledvin není třeba jednorázovou dávku nijak upravovat. Přípravek Mycosyst je k dispozici v kapslích po 150 mg, v balení po jedné (k léčbě akutní vaginální kandidózy), dvou (k léčbě kandidózy u obou partnerů) nebo čtyř kapslích (k léčbě rekurentních či chronických vaginálních kandidóz).


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.