14.2.2003 Jako menopauzu označujeme zástavu menstruace způsobenou útlumem ovariální steroidní sekrece, ke které dochází buď fyziologicky, nebo v důsledku chirurgického odstranění ovarií. Vzhledem k tomu, že průměrná délka života se prodlužuje a věk fyziologické menopauzy se nemění (menopauza obvykle nastává kolem 50. roku věku), představuje období po menopauze podstatnou část života ženy. V menopauze prudce klesá produkce estradiolu. Tomuto jevu předchází několik let před vymizením ovulace vzestup koncentrací folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) následkem ztráty zpětnovazebné inhibice.
Kvalita života po menopauze se vlivem snížené koncentrace estrogenů v několika směrech zhoršuje. Objevují se známky vegetativního klimakterického syndromu s vazomotorickými projevy, poruchami spánku, výkyvy nálady a podrážděností, zvyšuje se riziko onemocnění kardiovaskulárního systému (na podkladě aterosklerózy, vznikající následkem nedostatku estrogenů), vyskytují se urogenitální komplikace (atrofie, dráždivost a suchost vaginální sliznice, atrofie uretrálního epitelu), rozvíjí se osteoporóza. Přibližně u 65 % žen po menopauze klimakterické symptomy přetrvávají a z této skupiny přibližně u 30 % jsou obtíže takového stupně, že vyžadují lékařskou péči.
Významným přínosem pro ženy po menopauze je substituční podávání estrogenů (hormonální substituční terapie ? HST). Tato léčba umožňuje zmírnění, případně vymizení příznaků klimakterického syndromu, často zmírňuje atrofii poševní sliznice a snižuje dlouhodobě riziko osteoporózy. Některé studie naznačily, že HST snižuje i riziko aterosklerózy, nicméně v tomto směru jsou výsledky studií rozporné. Zdá se, že pro účinnost HST jako primární prevence aterosklerózy a jejích důsledků je důležité včasné zahájení léčby ? u žen s již rozvinutou (i když prozatím subklinickou) aterosklerózou nemusí v tomto směru přinést žádoucí výsledky.
U žen, které neprodělaly hysterektomii, je podávání samotných estrogenů spojeno s rizikem hyperplazie a karcinomu endometria. Vzniku těchto nežádoucích účinků brání kombinování estrogenu s progestinem. Progestiny snižují proliferaci endometria, jež vzniká pod vlivem estrogenů. V současné době se podávání samotných estrogenů omezuje na ženy po hysterektomii, u žen se zachovanou dělohou se doporučují kombinované přípravky. Jednou z kombinací je Klimodien (Schering), přípravek obsahující estrogen estradiolvalerát a nový syntetický progestin dienogest, který má ve srovnání z dosud dostupnými progestiny řadu výhod (podrobnější charakteristiku uvádíme dále).

Charakteristika

Klimodien je kombinovaný přípravek určený ke kontinuální hormonální substituční léčbě, pro terapii příznaků vzniklých na podkladě nedostatku estrogenů následkem přirozené nebo chirurgicky vyvolané menopauzy. Je určený ke kontinuální perorální aplikaci.
Estrogenovou složku představuje estradiolvalerát v dávce 2 mg (odpovídá 1,53 mg estradiolu), progestinovou složkou je dienogest v dávce 2 mg v jedné tabletě. Estradiolvalerát je esterifikovaná forma přirozeně se vyskytujícího 17-beta-estradiolu, nejúčinnějšího humánního endogenního ovariálního estrogenu. Estradiolvalerát v této dávce účinně zmírňuje příznaky způsobené nedostatkem estrogenu, je vhodný k terapii neurovegetativních, psychogenních a somatických projevů spojených s poklesem steroidní produkce ovarií.
Dienogest je velmi účinný progestin s výrazným gestagenním vlivem na endometrium, jehož proliferaci brání. Dienogest působí antiandrogenně a následkem nepřítomnosti ethinylové skupiny má ve srovnání s dalšími noretisteronovými deriváty nižší vliv na jaterní metabolismus, a je proto vhodný pro dlouhodobou terapii. Vyznačuje se mírnou afinitou k progesteronovému receptoru v humánní děloze (kolem 10 % afinity progesteronu). Nemá podle několika studií žádnou androgenní aktivitu. Skutečnost, že obsahuje nikoli 17(a)-ethinylovou skupinu jako jiné deriváty nortestosteronu, ale 17a-kyanomethylovou skupinu, dodává molekule dienogestu vlastnosti, které výhodně ovlivňují jeho absorpci, distribuci a metabolismus a umožňují unikátní rozsah účinků. Dienogest slučuje výhody vlastností 19-norprogestagenů (vysoká biologická dostupnost, silná transformační aktivita na úrovni endometria a krátký poločas eliminace) s výhodami C 21-progestagenů ? je téměř metabolicky neutrální a nemá androgenní účinek, mimo jiné i proto, že se téměř neváže na SHBG (sex hormone binding globulin) a nevytěsňuje ze SHBG endogenní testosteron. Dienogest na rozdíl od běžných progestinů nesnižuje, ale naopak podporuje příznivé účinky estrogenní složky Klimodienu.
Léčba Klimodienem působí u 90,8 % léčených žen atrofii endometria. Krvácení, které se objevuje v prvních měsících terapie, v průběhu léčby ustupuje. Oproti srovnatelným kombinovaným přípravkům nemá nepříznivý účinek na hemostázu a glycidový metabolismus a snižuje riziko vzniku aterosklerózy a osteoporózy.

Farmakokinetika

Estradiolvalerát je prodrug přírodního biologicky aktivního estradiolu, který má stejnou strukturu i vlastnosti jako nejvýznamnější estrogen produkovaný v organismu ženy před nástupem menopauzy. Po perorálním podání je rychle v žaludku, ve střevech a po prvním průchodu játry hydrolyzován na 17beta-estradiol a kyselinu valerovou. Kyselina valerová je urychleně metabolizována a 17beta-estradiol prochází identickým procesem jako organismu vlastní estrogen: je metabolisován na estron a estriol. Tyto metabolity jsou vylučovány z organismu převážně ledvinami.
Dienogest se podle všech provedených studií rychle kompletně absorbuje. Jeho absolutní biologická dostupnost po dávce 2 mg byla 92 %, což je hodnota srovnatelná s jinými 19-norprogestageny užívanými při hormonální substituci. Farmakokinetické studie, ve kterých byl podáván Klimodien, ukázaly, že kinetika dienogestu je lineární a není ovlivněna současným podáváním estradiolvalerátu.
Devadesát procent dienogestu je v plazmě vázáno na albumin, což zajišťuje jeho vysokou koncentraci v oběhu. Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací. Neinhibuje enzymy závislé na cytochromu P-450.

Indikace

Klimodien je indikován jako hormonální substituční terapie k léčení známek a příznaků způsobených nedostatkem estrogenů u žen, které jsou nejméně jeden rok po menopauze.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost Klimodienu je předmětem několika ukončených i probíhajících studií. Ve studii zaměřené na určení dávek dienogestu v kombinaci s estradiolvalerátem se ukázalo, že optimální dávka z hlediska úlevy od klimakterických obtíží je 2 mg. Pokud jde o omezení návalů horka a dalších příznaků klimakterického syndromu, ukázala studie srovnávající Klimodien s Kliogestem (kombinace estradiolu s norethisteronacetátem) obdobnou účinnost obou přípravků. Velká multicentrická studie ukázala, že Klimodien přináší výrazné zlepšení subjektivně hodnoceného zdravotního stavu žen po menopauze. Pokud jde o účinky na menstruační krvácení, byl ve zmíněné srovnávací studii nejnižší výskyt nežádoucího krvácení ve skupině Klimodienu. V téže studii byly hodnoceny urogenitální symptomy. Klimodien vedl ke zlepšení vaginálních obtíží (suchá sliznice, pálení, výtok). Dienogest tedy na rozdíl od ostatních progestinů neblokuje prospěšné působení estradiolu na vaginální sliznici. Klinické studie prokázaly pozitivní působení Klimodienu na poruchy spánku a kognitivní funkce, na normalizaci lipidového spektra a vazodilatační markery. Dále bylo prokázáno, že Klimodien zpomaluje úbytek kostní hmoty, a brání tak rozvoji osteoporózy.

Nežádoucí účinky, kontraindikace, interakce

Velká multicentrická studie prokázala, že nežádoucí účinky jako bolesti hlavy, gastrointestinální poruchy a mastalgie se objevovaly převážně v průběhu prvních dvou týdnů léčby. Neobjevily se žádné nežádoucí účinky v oblasti glycidového metabolismu. Účinku estrogenní složky lze připsat mírné snížení koncentrace hemoglobinu a počtu erytrocytů a lehké zvýšení počtu leukocytů.
Mezi kontraindikace patří gravidita a laktace, vaginální krvácení s nejasnou příčinou, diagnostikovaný nebo suspektní karcinom mammy, další malignity či premalignity ovlivnitelné pohlavními steroidy, benigní či maligní nádor jater akutní či v anamnéze, závažné jaterní poruchy, akutní hluboká žilní trombóza nebo tromboembolické onemocnění (i v anamnéze), závažná hypertriglyceridémie a přecitlivělost na některou ze složek přípravku.
Pokud jde o interakce, dlouhodobé užívání léků indukujících jaterní mikrosomální enzymatický systém může zvýšit clearance estrogenů, a snížit tak jejich účinek. Mezi tyto látky patří například hydantoiny, barbituráty, primidon, carbamazepin, rifampicin. Ojediněle bylo pozorováno snížení koncentrací estradiolu při souběžném užívání některých antibiotik, např. penicilinu a tetracyklinu. Látky procházející konjugací (např. paracetamol) mohou zvyšovat biologickou dostupnost estradiolu kompetitivní inhibicí konjugačního systému během absorpce. Vzhledem k tomu, že dienogest neinhibuje izoenzymy cytochromu P-450, nepředpokládají se na této úrovni žádné interakce. Při požití alkoholu může dojít k interakci, která se projeví zvýšením koncentrace cirkulujícího estradiolu.

Dávkování

Užívá se jedna potahovaná tableta Klimodienu denně. Ženy, které zahajují HST poprvé, mohou začít s léčbou kdykoli, pokud uplynul nejméně rok od menopauzy. U žen přecházejících ze sekvenční kombinované HST je vhodné zahájit terapii na konci pravidelného krvácení.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným profesorem MUDr. Janem Švihovcem, DrSc., s využitím odborné literatury a SPC dle poslední revize.