19.1.2006 Základním cílem léčby arytmií je nastolení sinusového rytmu, prevence vzniku arytmie, a zejména snížení rizika úmrtí následkem arytmie. Základní třídění antiarytmik je uvedeno v tab. 1. V tomto článku budeme hovořit o lékových interakcích antiarytmik I. a III. třídy.
Ačkoliv antiarytmika I. a III. třídy jsou velmi účinná léčiva, bylo zjištěno, že jejich paušální podávání každému pacientovi s arytmií s sebou přináší riziko zvýšené mortality, neboť jejich aplikace je spojena s řadou závažných problémů a komplikací. Proto jsou nyní antiarytmika podávána pouze s ohledem na základní onemocnění srdce, kterým nejčastěji bývá ischemická choroba srdeční a dysfunkce levé komory srdeční. Základní onemocnění srdce totiž ovlivňuje účinnost antiarytmické léčby, její toleranci i riziko proarytmického působení léků, neboť antiarytmika paradoxně mohou vyvolat různé arytmie. Řada antiarytmik má potenciál vyvolávat lékové interakce, což je též třeba brát v úvahu při zvažování jejich indikace u jednotlivých pacientů. Zveřejnění studií, které prokázaly rizika podávání antiarytmik, mělo za následek dramatický pokles jejich spotřeby v první polovině 90. let i v ČR, od té doby však pozorujeme pozvolný nárůst. Nejvyšší spotřebu vykazují propafenon a amiodaron. Sotalol není do statistiky zahrnut, neboť je administrativně přiřazován k beta-blokátorům - v roce 2004 se v ČR spotřebovaly přibližně 3 miliony doporučených denních dávek (DDD) sotalolu.

Tab. 1. Základní klasifikace antiarytmik

Třída	Elektrofyziologické vlastnosti	Hlavní zástupci v ČR
Ia	blokátory sodíkového kanálu, prodloužení repolarizace	chinidin, prajmalin, detajmii bitartras
Ib	blokátory sodíkového kanálu, bez účinku na repolarizaci	mexiletin, lidokain
Ic	blokátory sodíkového kanálu, bez účinku na repolarizaci, vliv na systém His-Purkyně	propafenon
II	blokátory adrenergních beta-receptorů zejména kardioselektivních	řada beta-blokátorů
III	antiarytmika způsobující prodloužení akčního potenciálu	amiodaron, sotalol
IV	blokátory vápníkových kanálů	verapamil, diltiazem*
* dihydropyridiny se v této indikaci zpravidla nepoužívají

Obecné poznámky

Nejzávažnější lékovou interakcí antiarytmik třídy Ia a III (viz tab. 1) je jejich současné podání s dalšími léky, které na EKG křivce prodlužují interval QT, což může způsobit život ohrožující arytmii torsade de pointes. Jedná se zejména o následující léky: erythromycin, moxifloxacin, fenothiaziny (zejména thioridazin), tricyklická antidepresiva, sertindol, ziprasidon, amisulprid a samozřejmě jiná antiarytmika třídy Ia a III, včetně sotalolu. Proto je současné podávání těchto léků kontraindikované. Z méně užívaných léků prodlužují interval QT tropisetron, dolasetron a ivabradin. Menší měrou může u některých jedinců prodloužit interval QT i haloperidol. Některé léky, které nebezpečně prodlužují interval QT, byly již z těchto důvodů staženy z trhu: cisaprid, thioridazin, terfenadin a astemizol. Obecně platí, že antiarytmika se nemají kombinovat s jinými antiarytmiky téže třídy. Vliv na jejich účinky má také snížení i zvýšení koncentrace kalia v organismu, proto je třeba tento parametr sledovat zejména při podávání kaliuretických a kalium šetřících diuretik i inhibitorů ACE a koncentraci kalia udržovat v normálním rozmezí.

Chinidin
Chinidin je metabolizován na CYP3A4, který je isoenzymem cytochromu P-450. Chinidin je inhibitorem CYP2D6 a glykoproteinu P. Chinidin prodlužuje interval QT na EKG křivce. Tyto skutečnosti jsou příčinou většiny interakcí tohoto léku.
Cimetidin zvyšuje biologickou dostupnost chinidinu přibližně o desítky procent, přičemž ve studiích bylo pozorováno určité prohloubení alterací EKG křivky způsobených chinidinem.1,2 Antiemetika - antagonisté serotoninových receptorů 5HT3 tropisetron a dolasetron - prodlužují QT interval, proto je třeba při současném podávání s chinidinem opatrnosti. Střevní adsorbencia pektin a kaolin snižují biologickou dostupnost chinidinu přibližně na polovinu. Chinidin zvyšuje biologickou dostupnost antipropulsiva loperamidu o 23-150 % a usnadňuje jeho průnik hematoencefalickou bariérou do mozku. Mechanismus lékové interakce spočívá pravděpodobně v inhibici glykoproteinu P. U zdravých dobrovolníků, na kterých byly studie prováděny, se projevily i centrální opioidní účinky loperamidu, a to nejen mióza, ale především nebezpečná deprese respirace, kdy pokusné osoby přestaly cítit potřebu dýchat. Ačkoliv v jedné studii s warfarinem nebyly pozorovány statisticky významné změny protrombinového času, byly popsány nejméně čtyři kasuistiky významného prodloužení protrombinového času s krvácivými komplikacemi. Prodloužení krvácivosti bylo zjištěno i při kombinaci chinidinu s kyselinou acetylsalicylovou. Asi u 90 % pacientů léčených digoxinem chinidin zvyšuje biologickou dostupnost digoxinu na dvojnásobek, což má za následek vznik digitlisové intoxikace, projevující se zejména nechutenstvím, nauseou a zvracením. Chinidin zvyšuje biologickou dostupnost mexiletinu, proto se doporučuje oba léky současně nepodávat. Interakce je způsobena inhibicí CYP2D6, kterou způsobuje chinidin. Chinidin zvyšuje plazmatické koncentrace propafenonu u rychlých metabolizérů (většina populace) na dvojnásobek3 a zvyšuje stupeň blokády beta-receptorů.4 Amiodaron zvyšuje biologickou dostupnost chinidinu tím, že inhibuje glykoprotein P. Jak amiodaron, tak chinidin prodlužují interval QT. Současné podání obou léků je kontraindikované. Vzhledem k extrémně dlouhému poločasu amiodaronu (asi 50 dnů) může dojít k lékové interakci i tehdy, je-li chinidin podán několik týdnů po vysazení amiodaronu. Beta-blokátory: chinidin zvyšuje biologickou dostupnost propranololu a metoprololu na dvoj- až trojnásobek. Vzhledem k tomu, že sotalol prodlužuje interval QT stejně jako chinidin, je jejich současné podávání kontraindikované. Blokátory vápníkových kanálů verapamil i diltiazem zvyšují biologickou dostupnost chinidinu, při jejich současném podávání je třeba opatrnosti. Mechanismus interakce je způsoben inhibicí CYP3A4. Makrolidová antibiotika erythromycin a telithromycin prodlužují interval QT. Erythromycin zvyšuje biologickou dostupnost chinidinu. Proto je podávání uvedených makrolidů s chinidinem nevhodné. Chinolony sparfloxacin, grepafloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin a gatifloxacin prodlužují interval QT, proto je jejich podávání s chinidinem nevhodné a většinou je považováno za kontraindikované. Naopak ciprofloxacin uvedenou negativní vlastnost postrádá. Triazolová antimykotika flukonazol, itrakonazol a vorikonazol zvyšují biologickou dostupnost chinidinu na několikanásobek, proto je jejich současné podávání kontraindikované. Mechanismus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 uvedenými antimykotiky. Inhibitory proteáz (léčiva AIDS) sakvinavir, ritonavir, nelfinavir, fosamprenavir a atazanavir prodlužují interval QT, jejich podávání spolu s chinidinem je kontraindikované. Chinidin zvyšuje biologickou dostupnost i účinek morfinu a zvyšuje antiagregační působení kyseliny acetylsalicylové, proto je při současném podávání těchto léků třeba obezřetnosti. Chinidin zvyšuje biologickou dostupnost perorálně i intravenózně podaného fentanylu. Antiepileptika fenobarbital i fenytoin snižují biologickou dostupnost chinidinu, neboť indukují CYP3A4, na kterém je chinidin metabolizován, což má za následek urychlené vylučování chinidinu z organismu. Antipsychotika sertindol, ziprasidon, sultoprid a amisulprid prodlužují interval QT, proto je jejich současné podávání s chinidinem kontraindikované. Chinidin zvyšuje biologickou dostupnost aripiprazolu u rychlých metabolizérů CYP2D6 na dvojnásobek, proto je třeba při současném podávání obou léků pacienty pečlivě sledovat a v případě potřeby upravit dávky aripiprazolu. Chinidin snižuje biologickou dostupnost tricyklických antidepresiv desipraminu a imipraminu a zvyšuje dostupnost nortriptylinu. Proto je vhodné se takové kombinaci raději vyhnout. Chinidin čtyřicetinásobně (!) zvyšuje biologickou dostupnost antitusika dextromethorfanu (např. Robitussin, Humex, Rhinotussal, Dr. Rentschler Hustenstiller Saft). Proto je současné podávání obou léků nutno považovat za kontraindikované. Chinidin může u některých jedinců snižovat účinnost kodeinu. Chinidin podávaný pacientům léčených antiglaukomatikem timololem aplikovaným ve formě očních kapek může vyvolat bradykardii až oběhový kolaps. Byla popsána kasuistika 70letého pacienta léčeného chinidinem v dávkách 500 mg 3x denně, u něhož po zahájení aplikace timololu ve formě očních kapek došlo ke vzniku sinusové bradykardie 36 tepů za minutu, což vedlo ke kolapsu. Ve studii u 6 zdravých dobrovolníků, jimž byl podáván timolol kapky intranasálně, bylo zjištěno zvýšení plazmatických koncentrací timololu i jeho systémových účinků. Grapefruitová šťáva poněkud zpomaluje biotransformaci chinidinu, proto se považuje za nápoj nevhodný k zapíjení léků obsahujících chinidin. Mechanismus této interakce je pravděpodobně způsoben inhibicí CYP3A4.

Prajmalin, detajmii bitartras
Tak jako u jiných antiarytmik třídy Ia je kontraindikované podání těchto léků současně s ostatními léky prodlužujícími interval QT.

Mexiletin
Mexiletin je metabolizován na CYP1A2, menší měrou též na CYP2D6. Chinidin zvyšuje plazmatické koncentrace mexiletinu prostřednictvím inhibice CYP2D6, proto je vhodné se takové kombinaci vyhnout. Výrobce přípravku Katen upozorňuje na zvýšený výskyt jeho nežádoucích účinků při kombinaci s jinými antiarytmiky I. třídy. Dále upozorňuje na možnost, že by biologickou dostupnost mexiletinu mohly snižovat látky vedoucí k indukci jaterních enzymů (barbituráty, fenytoin, rifampicin). Při podávání fenytoinu bylo takové snížení popsáno nejméně u 3 pacientů a bylo prokázáno ve farmakokinetické studii u 6 zdravých dobrovolníků. V jiné studii u 8 zdravých dobrovolníků rifampicin zkrátil biologický poločas mexiletinu z 8,5 na 5 hodin, což však autoři studie nepovažovali za klinicky významné. Fluvoxamin inhibicí CYP1A2 zvyšuje biologickou dostupnost mexiletinu přibližně o polovinu, proto je třeba jeho účinky pečlivě sledovat. Mexiletin zvyšuje plazmatické koncentrace teofylinu asi o 50-100 %. Pokud je nezbytné oba léky podávat zároveň, je třeba dávku teofylinu snížit a jeho účinky i plazmatické koncentrace monitorovat.

Propafenon
Propafenon je metabolizován na CYP2D6 a zároveň je jeho inhibitorem. Dále je metabolizován na CYP1A2 a CYP3A4.
Propafenon u pacientů léčených warfarinem vede ke zvýšení koncentrací warfarinu o 40 % a u většiny pacientů též ke zvýšení jeho účinku - prodloužení protrombinového času a zvýšení krvácivosti. Propafenon zvyšuje biologickou dostupnost digoxinu o 40-80 %, jak bylo prokázáno ve 3 farmakokinetických studiích. Propafenon zvyšuje biologickou dostupnost beta-blokátorů propranololu a metoprololu prostřednictvím inhibice CYP2D6. Ketokonazol inhibicí CYP3A4 u některých pacientů zvyšuje biologickou dostupnost propafenonu. Byla popsána kasuistika pacienta, který 4 roky užíval propafenon 300 mg denně, u něhož se po nasazení ketokonazolu 400 mg 2x denně objevily tonicko-klonické křeče. Rifampicin indukcí CYP2D6 a CYP3A4 výrazně snižuje biologickou dostupnost propafenonu. Inhibitory proteáz užívané k léčbě AIDS sakvinavir, ritonavir a lopinavir výrazně zvyšují biologickou dostupnost propafenonu, jejich současné podání je kontraindikované. Propafenon zvyšuje biologickou dostupnost ciklosporinu. Fluoxetin a teofylin zvyšují biologickou dostupnost propafenonu.

Amiodaron
Amiodaron je biotranformován na CYP3A4 a je inhibitorem CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4. Je též inhibitorem glykoproteinu P.
Cimetidin zřejmě může u některých pacientů zvyšovat plazmatické koncentrace amiodaronu.5 Antagonisté serotoninových receptorů 5HT3 tropisetron a dolasetron (antiemetika) prodlužují interval QT, proto je při současném podávání třeba opatrnosti. Amiodaron zvyšuje biologickou dostupnost i účinky antikoagulancií warfarinu a acenokumarolu, proto je po zahájení léčby amiodaronem (a poté pak po ukončení jeho podávání) třeba dávky antikoagulancií znovu vytitrovat. Amiodaron zvyšuje biologickou dostupnost digoxinu a podobně i chinidinu, jehož současné podání je nebezpečné i z důvodů prodloužení intervalu QT. Stejně nebezpečné je i současné podání ostatních antiarytmik třídy Ia (viz tab. 1). Amiodaron podaný spolu s beta-blokátory, verapamilem a diltiazemem může vést k bradykardii. Proto výrobce amiodaronu tuto kombinaci nedoporučuje. Boutitie a spol. (1999) však analýzou studií EMIAT a CAMIAT prokázali lepší přežívání pacientů po infarktu myokardu, kteří byli léčeni zároveň amiodaronem a propranololem, z čehož lze usoudit, že pečlivým sledováním pacientů by bylo možno se takovému nežádoucímu účinku vyhnout. Nutno však upozornit na publikovaný případ 64leté pacientky s hypertrofickou kardiomyopatií, které byl pro záchvaty supraventrikulární arytmie nasazen amiodaron v dávce 1 200 mg/d a po 5 dnech též metoprolol 100 mg. Již za 3 hodiny po nasazení metoprololu p. o. došlo ke snížení srdeční akce z 55 na 26 pulsů za minutu, což vedlo k vážnému kolapsu. Současnému podávání amiodaronu se sotalolem je však třeba se vyhnout, neboť oba léky prodlužují interval QT. Amiodaron zvyšuje biologickou dostupnost simvastatinu, a tedy i riziko rhabdomyolýzy, proto při podávání této kombinace denní dávka simvastatinu nesmí převýšit 20 mg. Současné podávání ciklosporinu a amiodaronu vede ke zvýšení biologické dostupnosti obou těchto léků. Fentanyl5 podaný s amiodaronem může vést k bradykardii a výjimečně i zástavě srdce. Popisované případy se však týkaly pouze intravenózního podávání fentanylu v rámci celkové anestezie. Amiodaron vede ke zvýšení biologické dostupnosti fenytoinu, naopak fenytoin u některých pacientů snižuje biologickou dostupnost amiodaronu, proto je vhodné se této kombinaci raději vyhnout. Při současném podávání amiodaronu a solí lithia je třeba pečlivě pátrat po příznacích hypofunkce štítné žlázy. Trazodon - amiodaron: byla popsána jedna kasuistika pacienta léčeného amiodaronem v dávce 200 mg denně, u kterého nasazení trazodonu 150 mg denně vedlo k výraznému prodloužení intervalu QT s výskytem krátkých salv torsade de pointes. Amiodaron zvyšuje biologickou dostupnost teofylinu. Amiodaron - loratadin: byla popsána jedna kasuistika 73leté pacientky léčené amiodaronem 200 mg denně, u které několik dní po nasazení loratadinu došlo k výraznému prodloužení intervalu QT a k salvám torsade de pointes. Po vysazení loratadinu se stav spontánně upravil. Nutno upozornit, že je zcela nevhodné podávat amiodaron společně s lékyy prodlužujícími interval QT, které byly vyjmenovány výše (viz též tab. 2).

Tab. 2. Přehled lékových interakcí antiarytmik I. a III. třídy

ATC	Léčivé látky	Chinidin	Prajmalin, detajmii bitartras	Mexiletin	Propafenon	Amiodaron	Sotalol
A	Cimetidin	Z				Z
	Pektin, kaolin	S
	Loperamid	Z
B	Warfarin	Z			Z	Z
	Kys. acetylsalicylová	Z
C	Digoxin	Z			Z	Z
	Chinidin	-	+ QT	S		Z + QT	+ QT
	Prajmalin	+ QT	+ QT			+ QT	+ QT
	Mexiletin	Z		-
	Propafenon				-
	Amiodaron	Z+ QT	+ QT			-	+ QT
	Metoprolol, propranolol	Z			Z	bradykardie
	Sotalol	+ QT	+ QT			bradykardie, + QT
	Verapamil, diltiazem	hypotenze*, bradykardie				bradykardie	kardiodepresivní účinky
	Simvastatin					Z
J	Erythromycin	+ QT	+ QT			+ QT	+ QT
	Telithromycin	Z + QT	+ QT			+ QT	+ QT
	Spar-, grepa-, moxi-, gemi-, gatifloxacin	+ QT	+ QT			+ QT	+ QT
	Ketokonazol				Z
	Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol	Z
	Rifampicin				S
	Inhibitory proteáz (viz text)	+ QT	+ QT		Z	+ QT	+ QT
L	Ciklosporin				Z	ZZ
N	Morfin	Z
	Fentanyl	Z				bradykardie, hypotenze
	Fenobarbital	Z
	Fenytoin	Z		S		ZS
	Sertindol, ziprasidon, amisulprid	+ QT	+ QT			+ QT + QT
	Lithium					vzácně hypothyreóza
	Nortriptylin	Z + QT	Z + QT			+ QT	+ QT
	Fluoxetin				Z
	Fluvoxamin			Z
R	Dextromethorfan	Z
	Teofylin			Z	Z
S	Timolol oční kapky	Z
	Grapefruitová šťáva	Z

* Pouze po i. v. podání fentanylu v rámci celkové anestezie. Vysvětlivky: Z - zvýšení biologické dostupnosti a/nebo účinku; S - snížení biologické dostupnosti a/nebo účinku; + QT - prodloužení intervalu QT s rizikem vzniku arytmie torsade de pointes; znak v závorce: pouze u některých pacientů, změny nejsou výrazné. Pokud jsou jednomu pacientovi podávána dvě či více léčiv této skupiny, je vhodné se přesvědčit, zda se nejedná o nechtěnou duplicitu. Není-li uvedeno jinak, je zdrojem výše uvedených informací Kontrolní modul lékových interakcí Vademecum INFOPHARM, kde jsou odkazy na primární literaturu.

Sotalol
Sotalol je beta-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy. Kromě výše zmíněných kombinací s léky prodlužujícími inteval QT je kontraindikované i jeho podávání s verapamilem a diltiazemem pro výraznou potenciaci kardiodepresivního účinku.

Závěr

Antiarytmika jsou a zůstávají důležitou lékovou skupinou, neboť přinášejí určitým pacientům výrazný prospěch. Jedná se však o léky potenciálně nebezpečné, proto je třeba pečlivě pacienty sledovat, a to zejména v případech, kdy jsou zároveň podány léky, které s antiarytmiky interagují. Zejména je třeba se vystříhat vzájemné kombinace léků prodlužujících interval QT.
Literatura
1. Hardy BG, Zador IT, Golden L et al. Effect of cimetidine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of quinidine. Am J Cardiol 1983;52:172-175.
2. Kolb KW, Garnett WR, Small RE, et al. Effect of cimetidine on quinidine clearance. Ther Drug Monit 1984;6:306-312.
3. Funck-Bretano C, Kroemer HK, Pavlou H, et al. Genetically-determined interaction between propafenone and low dose quinidine: role of active metabolites in modulating net drug effect. Br J Clin Pharmacol 1989;27:435-444.
4. Möricke KE, Roden DM. Quinidine-enhanced beta-blockade during treatment with propafenone in extensive metabolizer human subjects. Clin Pharmacol Ther 1994;55:28-34.
5. Magulová L, et al. Interakcie liečiv v klinickej praxi. Bratislava: Slovak Academic Press, 2004