27.9.2010

Porucha funkce beta buněk pakreatu je významným prediktorem progrese diabetu 2.typu. Liraglutid, antidiabetikum působící na inkretinovém principu, představuje jednu z nových možností léčby diabetu. V září 2010 byla na kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) ve Stockholmu prezentována studie, která se zabývala vlivem liraglutidu a dalších antidiabetik na zlepšení funkce beta buněk pankreatu a tím i na progresi onemocnění.

Liraglutid je významným zástupcem skupiny antidiabetik, jejichž působení je založeno na inkretinovém principu. Jako inkretiny jsou označovány hormony produkované ve střevě po perorálním příjmu glukózy. Hlavním inkretinem je glukagon-like peptid-1 (GLP-1). Inkretiny zvyšují sekreci inzulinu, snižují glykémii, zvyšují citlivost a přežívání beta buněk a mají řadu dalších účinků, které vedou ke snížení glykémie. Ovlivnění tohoto procesu využívají tzv. inkretinová antidiabetika, která se dělí na dvě skupiny. V první skupině jsou léčiva prodlužující působení GLP-1 tím, že blokují enzym, působící rozklad GLP-1 (sitagliptin, vildagliptin). Do druhé skupiny inkretinových antidiabetik patří agonisté GLP-1 (exenatid a liraglutid).

Dosavadní výzkum ukázal, že u pacientů s diabetem 2.typu bývá přítomna porucha inkretinového metabolismu. Tato porucha hraje zásadní roli při progresivním zhoršování funkce beta buněk pankreatu. U těchto pacientů bývá snížena sekrece inkretinového hormonu GLP-1. Proto léčba inkretinovými agonisty jako je liraglutid či exentaid je pro tyto pacienty významnou terapeutickou možností.

V uvedené studii autoři testovali, do jaké míry u pacientů s diabetem 2.typu liraglutid a další perorální antidiabetika ovlivňují činnost beta buněk pankreatu.Funkce beta buněk byla hodnocena pomocí dvou parametrů: testu funkce beta buněk HOMA-B (Homeostasis Model Assessment of Beta-cell function) a poměru proinsulin/insulin. (Selhávající beta buňky pankreatu produkují abnormálně vysoké množství proinsulinu a relativně málo insulinu; u těchto pacientů je tedy zvýšený poměr proinsulin/insulin. Pokles toho poměru v průběhu léčby je známkou zlepšení funkce beta buněk pankreatu).

Do studie, která trvala 26 týdnů, bylo zařazeno 3735 pacientů s diabetem 2.typu, randomizovaných na několik podskupin: podskupinu liraglutidu (podávaného v jedné denní dávce 1,2 mg či 1,8 mg), podskupinu rosiglitazonu (4 mg/den), glimepirid (4 mg či 8 mg/den), exenatid (10 mcg 2x denně) a kontrolní podskupinu placeba.

Výsledky studie ukázaly, že nejvýraznější signifikantní vzestup HOMA-B se projevil při léčbě liraglutidem v dávce 1,8 mg/den (+35%), následoval liraglutid v denní dávce 1,2 mg (+32%), a glimepirid (+32%) (P<0,0001). Zvýšení hodnoty HOMA-B bylo při léčbě liraglutidem 1,8 mg/den významně výraznější ve srovnání s exenatidem, rosiglitazonem a placebem (u liraglutidu v denní dávce 1,2 mg byl rozdíl proti placebu také signifikantní).

Pokud jde o pokles poměru proinsulin/insulin byl nejvýraznější a signifikantní při podávání liraglutidu v obou dávkách (P<0,0001) a (v menší míře) u dalšího agonisty GLP-1 exenatidu (P=0,0008). Pokles tohoto poměru byl významně výraznější při léčbě liraglutidem (v obou dávkách) než u rosiglitazonu, glimepiridu a placeba. Liraglutid byl pacienty velmi dobře tolerován.

Liraglutid byl tedy ve srovnání s ostatními léčivy a placebem nejúčinnější ve zlepšení funkce beta buněk pankreatu u pacientů s diabetem 2.typu, kde míra poruchy funkce beta buněk je významným prediktorem progrese choroby. Liraglutid také ve studii snižoval hladinu glykovaného hemoglobinu. Autoři také prokázali v metaanalýze 6 velkých studií, že pokles HbA1C je spojen se zlepšením hodnot HOMA-B, tedy funkce beta buněk pankreatu.

Liraglutid je na trhu pod firemním názvem Victoza (Novo Nordisk). Podává se subkutánně jedenkrát denně. Svým vlivem na sekreční schopnost B-buněk pankreatu zvyšuje sekreci inzulinu, což umožňuje snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu (HbA1C). Liraglutid dále snižuje tělesnou hmotnost tím, že zpomaluje vyprazdňování žaludku, a navíc zvýšeným pocitem sytosti a snížením příjmu potravy. Jeho účinnost byla prokázána v řadě klinických studií.

Výsledky uvedené studie naznačují, že liraglutid svým ochranným působením na beta buňky pankreatu může zpomalovat progresi diabetu 2. typu.  V ČR je liraglutid indikován k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s metforminem nebo derivátem sulfonylurey u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při podávání maximální tolerované dávky metforminu nebo derivátu sulfonylurey v monoterapii, dále je použití liraglutidu indikováno v trojkombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo metforminem a thiazolidindionem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při použití uvedených dvojkombinací.

---

Matthews D, et al. Liraglutide improves two indicators of beta cell function - HOMA-B and proinsulin:insulin ratio - in a meta-analysis of 6 clinical trials. European Association for the Study of Diabetes, Stockholm, 2010. Abstract 851.
 
 Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723.

Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF, Madsbad S, Holst JJ. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:609-613.

Marre M, Shaw J, Brändle M, et al; LEAD-1 SU study group. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009;26:268-278.

Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al; LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009;32:84-90.

Garber A, Henry R, Ratner R, et al; LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373:473-481.

Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al; LEAD-4 Study Investigators. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009;32:1224-1230.

Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al; Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:2046-2055.