16.4.2003 Význam obezity jako zdravotního problému s její stoupající incidencí narůstá. V České republice trpí obezitou podle některých odhadů až pětina celé populace a každý druhý člověk má nadváhu.

Úvod Pro obezitu je charakteristická pozitivní energetická bilance se zmnožením tělesného tuku. Její patogeneze je multifaktoriální. Významnou roli hraje genetická predispozice k ukládání lipidů. Tato dispozice mohla mít fylogeneticky svůj pozitivní význam, v současné civilizované společnosti je však přísun energie dostatečný, její výdej bývá spíše nižší, a proto jedinci s genetickými předpoklady ke střádání energie jsou ohroženi vznikem nadměrného střádání lipidů, a tedy ke vzniku obezity. Je stále zřejmější, že obezita významně zvyšuje závažnost metabolických rizikových kardiovaskulárních faktorů, jako je hypertenze, dyslipidémie, diabetes či porucha glukózové tolerance. I tento aspekt obezity (která je také komplikací či patogenetickým faktorem řady jiných onemocnění) je významným důvodem, proč je třeba obezitu léčit.
Terapie obezity by měla být komplexní a zahrnovat stravu se sníženým obsahem energie, zvýšenou pohybovou (pokud možno aerobní) aktivitu a s tím související behaviorální změnu stravovacích a pohybových návyků. U obézních osob s indexem tělesné hmotnosti (BMI) nad 30 nebo u pacientů s nadváhou (s hodnotami BMI 25 - 29,9) a zároveň přítomnými rizikovými faktory je vhodné doplnit uvedená režimová opatření farmakoterapií. V dlouhodobé farmakoterapii obezity jsou zkušenosti s několika léčivy. Lze je přibližně rozdělit na látky působící na vstřebávání tuků v trávicím traktu (orlistat) a léčiva, která působí centrálně (sibutramin, phentermin). V důsledku inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů noradrenalinu a serotoninu sibutramin (Meridia, Abbott) příznivě upravuje poměr mezi příjmem energie a jejím výdejem. Na jedné straně zvyšuje pocit sytosti a na straně druhé zvyšuje mírně termogenezi, čímž zmírňuje pokles metabolismu, obvyklý při snižování hmotnosti. Tímto dvojím mechanismem účinku dochází ke snižování hmotnosti a dosažený úbytek se dlouhodobě udržuje.

Charakteristika

Sibutramin je centrálně působící přípravek určený k terapii obezity. Působí jak snížení příjmu energie, tak zvýšení jejího výdeje. Ovlivňuje chuť k jídlu mechanismem inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu do nervových zakončení v centrálním nervovém systému. Tuto inhibici působí aktivní metabolity sibutraminu a jejím následkem dochází k centrální aktivaci sympatiku se stimulací beta-adrenergních receptorů v CNS i na periferii. Výsledkem je pokles chuti k jídlu způsobený dříve nastupujícím pocitem sytosti a zároveň stimulace termogeneze prostřednictvím receptorů beta3 v hnědé tukové tkáni. Stimulací termogeneze kompenzuje sibutramin určité zpomalení metabolismu, doprovázející obvykle snižování hmotnosti. Kromě tohoto působení na energetickou rovnováhu bylo po podání sibutraminu pozorováno příznivé ovlivnění lipidového spektra, glukózové tolerance a u hypertoniků i hodnot krevního tlaku. Dochází rovněž k úbytku obsahu tělesného tuku. Na rozdíl od jiných léčiv ze skupiny anorektik nemá sibutramin psychostimulační účinek, na rozdíl od dexfenfluraminu nezvyšuje uvolňování serotoninu, na rozdíl od dexamfetaminu nezvyšuje uvol- ňování noradrenalinu do synaptické štěrbiny. Po perorálním podání se sibutramin dobře vstřebává a úplně se biotransformuje. V klinických studiích bylo prokázáno, že sibutramin v dávkování jednou denně působí signifikantně významnější pokles tělesné hmotnosti než placebo, přičemž pokles hmotnosti je zachován minimálně dva roky od zahájení terapie. Vzhledem k tomu, že sibutramin nestimuluje uvolňování dopaminu v CNS, není jeho užívání spojeno s rizikem závislosti.

Farmakokinetika

Sibutramin se po perorálním podání dobře absorbuje. Biologická dostupnost je 77 % a čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace je 1,2 hodiny. Při prvním průchodu játry je metabolizován na aminy primární (M2 - di-desmetyl sibutramin) a sekundární (M1 - mono-desmetyl sibutramin). Tyto aktivní metabolity jsou zodpovědné za jeho farmakodynamickou účinnost. K biotransformaci dochází prostřednictvím izoenzymu 3A4 cytochromu P-450. Sibutramin (z 97 %) i jeho aktivní metabolity (z 94 %) jsou převážně vázány na bílkoviny. Farmakokinetika metabolitů je stejná u starých, i mladých jedinců i u obézních osob. Maximální plazmatické koncentrace těchto metabolitů jsou přímo úměrné dávce (v rozmezí 10 - 30 mg) a je jich dosaženo za 2,5 - 6 hodin. Maximální koncentrace metabolitů se nemění ani po 15 dnech podávání, s výjimkou koncentrace metabolitu M2 u obézních nemocných, která stoupá a po 15 dnech je dvojnásobná. Ustálený stav byl kontrolován po 12 a 24 týdnech, plazmatické koncentrace obou metabolitů zůstaly přímo úměrné dávce. Biologická dostupnost sibutraminu není ovlivněna současným podáním potravy. Aktivní metabolity jsou v játrech metabolizovány na neaktivní metabolity M5 a M6, které jsou vyloučeny převážně močí (77 %) a stolicí (8 %). Biologický poločas eliminace sibutraminu je 1,1 hodiny, jeho aktivních metabo litů 14 - 16 hodin, u starších osob je statisticky nesignifikantně prodloužen. Farmakokinetika sibutraminu není ovlivněna mírnou poruchou jaterních funkcí ani renální insuciciencí.

Klinické studie

Do více než 100 klinických studií účinnosti a bezpečnosti sibutraminu bylo zařazeno více než 10. 000 osob. Ve většině placebem kontrolovaných studií bylo podávání sibutraminu kombinováno s dietními a režimovými opatřeními. Před zahájením farmakoterapie byl sledován v jedno- až třítýdenní placebové fázi účinek samotné nízkoenergetické diety a zvýšené fyzické aktivity. V placebem kontrolovaných studiích způsobilo podávání sibutraminu po dobu 8 - 12 týdnů pokles tělesné hmotnosti o 5 - 9,5 %, zatímco placebo vedlo k poklesu pouze o 1,3 - 4,3 %. Ve studii hodnotící vliv sibutraminu na bazální výdej energie bylo prokázáno významně výraznější zvýšení energetického výdeje ve stavu nalačno i při příjmu stravy. V další studii byla sledována účinnost sibutraminu při snižování tělesné hmotnosti v závislosti na dávce. Výsledky ukázaly, že po 24týdenní léčbě sibutraminem v dávce od 1 do 30 mg jednou denně byl při denní dávce v rozmezí 5 - 30 mg úbytek hmotnosti signifikantně vyšší než ve skupině placeba, a to jak při příjmu potravy, tak i nalačno. Snižování hmotnosti bylo nejvýraznější v prvních 12 týdnech. Po přerušení léčby, pokud nebyla dodržována režimová opatření, byl zaznamenán trend k opětnému zvyšování hmotnosti. Ve skupině sibutraminu došlo k poklesu hladiny triacylglycerolů, kyseliny močové a vzestupu HDL-cholesterolu - rozdíl oproti placebu byl signifikantní. Jiná studie ukázala, že následuje-li podávání sibutraminu po období nízkokalorické diety, vede tato léčba k dalšímu poklesu hmotnosti, zatímco placebo k jejímu vzestupu. Metaanalýza 17 kontrolovaných studií ukázala, že úspěšnost léčby sibutraminem není závislá na výchozím BMI. Ve studii STORM bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání sibutraminu (18 měsíců) pacientům, kteří snížili svou hmotnost po 6měsíční léčbě sibutraminem o více než 5 %, vedlo k významnějšímu udržení úbytku hmotnosti než placebo.
Obezita je rizikovým faktorem vzniku hypertenze, ischemické choroby srdeční, diabetes mellitus a dalších chorob. V klinických studiích byla prokázána účinnost sibutraminu u obézních pacientů s diabetem 2. typu, u kterých došlo nejen k významně většímu hmotnostnímu poklesu než ve skupině placeba, ale i ke snížení post- prandiální glykémie, zatímco u placeba se postprandiální glykémie zvýšila. V jiné studii vedla léčba sibutraminem kromě poklesu hmotnosti i k poklesu glykémie nalačno, glykovaného hemoglobinu a ke zlepšení kompenzace diabetu. Účinnost sibutraminu nezávisela na typu podávaných antidiabetik (sulfonylurea, metformin).
Dosud nebyly provedeny srovnávací studie sibutraminu a orlistatu.

Indikace

Podávání sibutraminu je indikováno jako přídatná terapie k programu snižování nadváhy pro obézní pacienty s BMI 30 kg/m2 a vyšší a pacienty s nadváhou (BMI 27 - 29,9 kg/m2) a přítomnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes 2. typu nebo dyslipidémie.

Kontraindikace, nežádoucí účinky, interakce

Přecitlivělost na složky přípravku, organická příčina obezity, vážné poruchy příjmu potravy (anorexie nebo bulimie), psychiatrické onemocnění, Gilles de la Touretův syndrom, současné užívání (nebo v uplynulých 2 týdnech) inhibitorů mono aminooxidázy (MAO) a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), nebo dalších centrálně působících léků na mentální onemocnění (antidepresiva, antipsychotika), léků na poruchy spánku nebo léků na snižování tělesné hmotnosti; ischemická choroba srdeční, městnavé srdeční selhání, tachykardie, periferní arteriální okluze, arytmie, cerebrovaskulární onemocnění, nedostatečně kontrolovaná hypertenze s hodnotami tlaku vyššími než 145/90 mm Hg, hypertyreóza, těžké poškození jater nebo ledvin, benigní hyperplazie prostaty s retencí moči, feochromocytom, glaukom, drogová, léková nebo alkoholová závislost, věk do 18 let a nad 65 let (z důvodu nedostatku klinických dat).
Nežádoucí účinky jsou mírné a přechodné, objevují se zejména na začátku léčby a zpravidla nevedou k jejímu přerušení. Nežádoucími účinky bývají sucho v ústech, insomnie, zácpa, bolesti hlavy. Při zahájení léčby může dojít k přechodnému zvýšení krevního tlaku (1 - 3 mm Hg) a tepové frekvence (3 - 7 tepů/min).
Současné podávání sibutraminu a inhibitorů MAO může vést ke zvyšování koncentrace serotoninu v CNS a riziku serotoninového syndromu. Změně terapie mezi těmito dvěma skupinami by měla předcházet alespoň dvoutýdenní pauza. Totéž platí o antidepresivech ze skupiny SSRI. Inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 (makrolidová antibiotika, imidazolová antimykotika, cimetidin) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci sibutraminu.
Podání přípravku v období těhotenství a kojení je kontraindikováno.

Dávkování

Počáteční dávka je 10 mg jednou denně, nejlépe ráno. Při nedostatečné odpovědi na terapii (úbytek hmotnosti menší než 2 kg za 4 týdny) může být dávka zvýšena na 15 mg. Terapie by měla být ukončena u pacientů, kteří neodpovídají přiměřeně na dávku 15 mg. Terapie by měla být ukončena po 3 měsících u pacientů, jejichž úbytek hmotnosti byl v průběhu této doby nižší než 5 % jejich původní hmotnosti. Doba trvání terapie je 1 rok.

Balení

Meridia 10 mg x 28 cps, Meridia 15 mg x 28 cps, Meridia 10 mg x 98 cps, Meridia 15 mg x 98 cps.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Další přípravky se stejnou účinnou látkou: toho času není žádný přípravek registrován SÚKL.